白细胞介素10基因—1082A>G位点多态性与宫颈癌易感性的Meta分析

郭冲 朱洁

[摘要] 目的 运用Meta分析方法研究白细胞介素10（IL-10）基因单核苷酸多态性突变与宫颈癌发生的易感性。 方法 检索PubMed、Embase、Web of SCI、中国知网和万方数据库中从建库至2017年12月31日有关IL-10基因-1082A>G位点多态性与宫颈癌易感性关联的研究文献。对符合纳入标准的文献进行资料提取后，以OR值和95%及其可信区间为效应指标，应用STATA 14.0软件进行Meta分析，并对发表发生偏倚、敏感性和累积分析等进行检测。 结果 通过检索，共纳入13篇已发表文献，共计2311例宫颈癌患者和2491例正常对照。Meta分析结果表明，总人群中IL-10 -1082A>G位点多态性与宫颈癌易感性之间有显著的关联（G vs. A：OR = 1.60，95%CI = 1.12～2.29，P = 0.01，I2 = 92.3%；AG vs. AA：OR = 1.34，95%CI = 1.04～1.74，P = 0.03，I2 = 65.9%；AG+GG vs. AA：OR = 1.58，95%CI = 1.11-2.25，P = 0.01，I2 = 84.4%）。在其次关于种族，对照组来源等因素的亚组分析中，本研究也表明IL-10基因-1082A>G位点突变可以增加宫颈癌发生的风险。 结论 IL-10基因-1082A>G位点多态性改变可能会增加宫颈癌的发病风险。

[关键词] 宫颈癌；白细胞介素10；多态性；Meta分析

[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）06（a）-0067-05

[Abstract] Objective To investigate the association between interleukin-10 -1082A>G polymorphism and cervical cancer risk with a Meta-analysis. Methods The databases of PubMed， Embase， Web of SCI， CNKI and Wanfang databases were searched for the relevant literatures about the association between interleukin-10 -1082A>G polymorphism and cervical cancer risk from their inception to December 31st， 2017. The data of genotype distributions and other information were extracted in the selected studies. Odds ratio （OR） and 95% confidence interval （CI） were calculated with STATA 14.0 software. Publication bias， sensitivity and cumulative analyses were also applied. Results Thirteen published case-control studies including 2311 patients with cervical cancer and 2491 controls were selected. Overall， significant elevate association between IL-10 -1082A>G polymorphism and cervical cancer risk were found in this Meta-analysis （G vs. A： OR = 1.60， 95%CI = 1.12-2.29， P = 0.01， I2 = 92.3%； AG vs. AA： OR = 1.34， 95%CI = 1.04-1.74， P = 0.03， I2 = 65.9%； AG+GG vs. AA： OR = 1.58， 95%CI = 1.11-2.25， P = 0.01， I2 = 84.4%）， and the same results were obtained in the subgroup analysis based on ethnicity and control design. Conclusion This Meta-analysis demonstrates that IL-10 -1082A>G polymorphism may be a risk factor for cervical cancer development.

[Key words] Cervical cancer； Interleukin-10； Polymorphism； Meta-analysis

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤之一，临床发病率较高，在女性恶性肿瘤中位居第二位，约占女性癌症病例总数和癌症死亡人数的8%[1-3]。细胞因子在上皮细胞的炎症浸润和恶性转化过程中起着关键作用[5-6]。白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）是一种多功能的细胞因子，在癌症的发展中具有双重作用，同時发挥了促癌（免疫抑制）和抑癌（抗血管生成）效应[7-8]。

基因多态性泛指发生于基因组内单个核苷酸序列的改变，IL-10基因位于染色体1q31-32，包含多个单核苷酸多态性位点。IL-10基因-1082A>G（rs1800896）位点位于该基因的启动子区域，可以改变该基因的转录进程，调控 mRNA的表达，影响IL-10多肽的表达水平，进而改变相关疾病的易感性。

2001年Stanczuk等[10]首次通过病例-对照研究发现，在非洲人群中AG基因型的携带者可能会增加罹患宫颈癌的风险。其后又有大量的研究相继发表，然而其研究结论并不一致。本研究拟通过用Meta分析研究方法，收集既往已经发表的文献，综合分析，探讨IL-10基因-1082A>G位点多态性与宫颈癌发病风险的相关性。

1 资料与方法

1.1检索策略

在线检索PubMed、Embase、Web of SCI、中国知网和万方数据库，收集国内外公开发表的关于IL-10 -1082A>G多态性与宫颈癌发病风险相关性的病例对照研究，检索时限均为建库至2017年12月30日，中文检索词包括“宫颈癌”“白细胞介素10”“多态性”；英文检索词包括“cervical cancer”“interleukin-10”“IL-10”“rs1800870”“polymorphism”，并通过对既往文献中引文的查阅追溯法查找相关论文。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①文献来自于国内以及国外公开发表的，关于宫颈癌的发生与IL-10基因突变的相关病例对照研究，文献语种主要为中文和英文；②纳入的文献中包含的研究数据完整，或者可以通过文字提供的数据进行推导演算；③当同一研究主题或研究数据多次发表时，以最新发表或最大数据量为准。排除标准：①非中英文的文献报道；②病例报道、综述、动物及细胞学基础研究；③数据不完整或无法演算出OR及95%可信区间（CI）。

1.3 数据录入及质量评价

由郭冲和朱洁独立地提取研究论文中的相关数据，交叉核对，遇到不一致时，通过论文核查，相互讨论来解决分歧。纳入信息有：文献第一作者，论文发表年代，对照组来源，研究对象的国度（人种），各基因型数据，各基因位点检测方法，对照组人群的基因分析数据是否符合Hardy–Weinberg（HW）平衡。此外，应用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）对每项纳入的原始研究的质量进行分析评价，评分≥6分的即认为是高质量研究。

1.4 统计学方法

OR值和95%CI用于计算的IL-10 -1082 A>G位点突变和宫颈癌发生的风险强度，研究模型包括等位基因模型（G vs. A），共显性模型（AG vs. AA 和 GG vs. AA），显性模型（AG+GG vs. AA），和隐性模型（GG vs. AA+AG）。然后结合对照人群来源和人种等相关因素进行亚组分析。采用χ2检验评估合并数据的异质性，若I2﹤40%，则认为Meta分析的文献同质性较好，采用固定效应模型，反之使用随机效应模型。运用Egger's检测，并绘制漏斗图（Begg's funnel plot）检测发表偏倚，并采用敏感性分析和积累效应分析统计纳入各研究的一致性及统计趋势。统计分析采用STATA 14.0软件，双侧检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过在线检索，共发现相关文献164篇，经过逐步排除后，纳入本次Meta分析的原始研究包括13篇文献[10-22]，包括2311例宫颈癌患者和2491例正常对照，其中7项研究来自于亚洲人群[11，14-16，18，21-22]，4项研究来自欧洲人群[13，17，19-20]，2项研究来自非洲人群[10，12]。基因分型的检测手段包括Taqman、ARMS-PCR、PCR-RFLP和PCR测序等技术。此外，有4项研究中包括的对照人群基因型分布数据偏离HW平衡[11-12，14，20]，具体纳入数据详见表1。

2.2 Meta分析结果

如表2所示，Meta分析结果显示IL-10-1082A>G位点突变和宫颈癌的发生之间有显著的相关性（G vs. A：OR = 1.60，95%CI = 1.12～2.29，P = 0.01，I2 = 92.3%；AG vs. AA：OR = 1.34，95%CI = 1.04～1.74，P = 0.03，I2 = 65.9%；AG+GG vs. AA：OR = 1.58，95%CI = 1.11～2.25，P = 0.02，I2 = 84.4%）。在其后的亚组分析中，统计结果显示，IL-10 1082A>G多态性和亚洲人群中宫颈癌的发生之间有显著的相关性（G vs. A：OR = 2.41，95%CI = 1.26～4.60，P = 0.01，I2 = 93.3%；AG vs. AA：OR = 1.64，95%CI = 1.14～2.36，P = 0.01，I2 = 53.3%；GG vs. AA：OR = 3.75，95%CI = 1.21～11.61，P = 0.02， I2 = 85.2%；AG+GG vs. AA：OR = 2.28，95%CI = 1.27～4.10，P = 0.01，I2 = 84.6%；GG vs. AA+AG：OR = 2.94，95%CI = 1.08～8.03，P = 0.04，I2 = 83.7%），见图1。此外，在基于对照组设计及基因检测方法的亚组分析中，也有类似结果的发现（表2）。此外，纳入的13项研究中，有6篇文献的质量评分≥6分，其余7项研究的质量评分<6分，见表1。

2.3 发表偏倚结果

绘制的漏斗图显示，各基因型中纳入研究的数据分布基本对称，未发现明显的偏倚存在。Egger's检测结果进一步支持以上结论（G vs. A：P = 0.12；AG vs. AA：P = 0.06；GG vs. AA：P = 0.34；AG+GG vs. AA：P = 0.03；GG vs. AA+AG：P = 0.46），提示納入的研究没有明显的发表偏倚存在。见图2。

2.4 积累效应分析和敏感性分析

依据纳入研究的发表年代，进行积累效应分析，统计结果未见明显的波动和偏倚，见图3。依据纳入研究发布年份，进行敏感性分析，统计结果表明各研究逐次排除后，OR值及其95%CI在各个基因分析模型中均未发生明显的改变，见图4。

3 討论

近30年来，分子流行病学已经证实，宫颈癌以及各种妇科肿瘤的发生是多种致病因素相互作用的结果，环境因素的恶化，不洁生活习惯等与宫颈癌的发生密切相关。个体基因组学的突变，是导致人群差异及多样性的重要因素，也是肿瘤易感性差异化的重要原因之一[23]。炎症细胞因子在组织细胞由正常上皮向恶性肿瘤的转化过程中起重要作用，这些细胞因子通过诱导血管生成、代偿性细胞增殖、DNA损伤或基因突变的积累等途径促进这一过程的发生。基因突变，特别是启动子区的多态性，影响基因转录的过程，导致相应基因的异常表达和蛋白质功能的改变，从而影响个体对癌症的易感性[24]。

2001年以来，分子流行病学的病例-对照研究开始关注于IL-10基因启动子区-1082A>G位点多态性与宫颈癌风险之间的相关性。Singhal等[18]研究发现，在印度人群中，携带AG和GG基因型人群与AA基因型相比，可显著提高宫颈癌发展的风险（AG vs. AA：OR = 2.2，95%CI = 1.35～3.64；GG vs. AA：OR = 7.26，95%CI = 4.2～12.4）。Stanczuk等[10]和Matsumoto等[14]学者的研究也同样发现IL-10 -1082A>G多态性可能会增加罹患宫颈癌的风险。然而，Zoodsma等[13]和于晓牧等[15]研究却未能发现该位点的突变与宫颈癌的发生之间具有显著的相关性。基于以上研究的不一致性，本次研究运用Meta分析方法，通过对IL-10-1082A>G位点多态性及宫颈癌相关性研究系统地检索，科学地筛查，全面地收集相关证据，以期对二者之间的相关性做一较为明确的分析。众所周知，Meta分析可以汇总多个研究的结果，扩大研究样本含量，避免由于样本含量偏低导致的误差，减少偏倚，增大统计学效应。

本次Meta分析，纳入13项病例-对照研究，共计2311例宫颈癌患者和2491例正常对照，涵盖欧洲、亚洲及非洲人群，具有广泛的人群代表性，并且从对照组HW平衡，人种差异，对照组来源等多个因素进行亚组分析，获得更加细致的结果。然而，本次Meta分析仍然存在一定的不足：①总体纳入研究数据相对较少，特别是针对欧洲人群及非洲人群的数据，可能会增加研究结果的不确定性；②本次研究仅限于 -1082A>G位点，相同基因其他区位的多态性位点未能深入研究；③囿于原始数据的不足，烟酒史等危险因素的统计未能充分展开，环境-基因相互作用未能得到清晰的解析。

综上所述，本次Meta分析表明IL-10基因 -1082A>G位点的多态性改变可能会增加罹患宫颈癌的风险，与亚洲人群宫颈癌的易感性有显著的关联。但是该结论尚需大样本、高质量的研究加以验证，以明确IL-10-1082A>G多态性位点与宫颈癌的相互关系。

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