亚剂量氯胺酮联合全凭静脉麻醉对行腹腔镜胆囊切除术老年患者认知功能和血清细胞因子水平的影响*

朱志华，丛仔红，刘爱霞，李景明，焦相学，张元会

腹腔镜胆囊切除术（LC）作为老年胆囊疾病患者的常用手术，具有创伤小、疼痛轻、恢复快的特点。但在LC手术过程中需对患者进行全身麻醉，麻醉可以诱导大量的炎性因子释放，由于老年患者代谢功能差，可能导致术后产生认知功能障碍，严重者可影响预后[1，2]。由于全身麻醉的风险较大，目前在LC术中多应用亚剂量的氯胺酮辅助进行全凭麻醉。氯胺酮是一种镇静镇痛效果均较好的静脉麻醉药物，而亚剂量的氯胺酮就是指静脉注射剂量≤0.5 mg.kg-1[3]。有研究指出,亚剂量的氯胺酮能够降低麻醉后发生认知功能障碍的概率[4]。本研究应用全凭静脉麻醉联合亚剂量的氯胺酮观察了行LC术治疗的75例胆囊结石老年患者术后认知功能和血清细胞因子水平的变化，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2015年6月～2016年6月我院诊治的胆囊结石老年患者75例，男性45例，女性30例；年龄62～79岁，平均年龄为（67.53±6.48）岁。均经影像学检查诊断。纳入标准：（1）经过B超或CT检查证实为单纯胆囊结石，无胆总管结石；（2）术前经简易智力状态量表（MMSE）评分结果为不存在认知功能障碍者；（2）年龄大于60岁的老年患者。排除标准：（1）合并器质性疾病者；（2）长期使用阿片类药物；（3）严重肝肾功能障碍者；（4）难以耐受腹腔镜手术者；（5）存在认知功能障碍者。采用随机数字表法将患者分成对照组35例和观察组40例，两组患者性别、年龄和病情等临床资料比较，无显著性差异（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均已签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 常规给予面罩吸氧，开放静脉通道。在观察组，先给予氯胺酮0.5 mg·kg-1静脉注射，在对照组则给予等体积生理盐水注射。麻醉诱导：给予芬太尼 3～4 mg·kg-1、咪达唑仑 1.5～2 mg·kg-1、异丙酚1.5～2.5 mg·kg-1和顺式阿曲库铵0.15 mg·kg-1静脉注射。气管插管，行机械通气。维持麻醉时，以瑞芬 0.2～0.3 mg·kg-1·min-1和异丙酚 4～8 mg·kg-1·min-1恒速泵入。采用脑电双频指数（BIS）监测麻醉深度，将BIS控制在40～50之间。根据麻醉深度，调节给药量。气管插管后行机械通气，保证通气频率为12～15 次/min，潮气量为8～10 ml·kg-1，吸呼比为1∶2，气道压力<30 mmHg。密切观察心血管反应。当出现血压或心率异常时，及时予以纠正[5]。术中，维持患者血流动力学稳定，保持血压在基础水平的±15%以内。手术结束前5 min，停止给药，待患者清醒后自主呼吸，保持血氧饱和度>98%5 min。恢复吞咽后，拔除气管插管。

1.3 观察指标 1）镇静效果评价：采用Ramsay评分[6]评价镇静效果。患者术中出现紧张、焦虑、不安等情绪，计1分；术中较为安静、合作，计2分；术中能够听从指令、嗜睡，计3分；术中为睡眠状态但可被唤醒计4分；术中呼吸反应迟钝计 5分；术中处于深度睡眠且难被唤醒计6分。2）患者认知功能评价：采用MMSE评分[7]，包括5个项目，总分 30分。分别为定向力评分，共10分；记忆力评分，共3分；延迟记忆评分，共3分；语言能力评分，共9分；注意力和计算力评分，共5分。轻度障碍：21～26分；中度障碍：10～20分；重度障碍：0～9分；认知功能正常：27～30分。3）血清细胞因子检测：采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6水平（上海纪宁公司）。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.00统计学软件，计量资料以±s表示，采用独立t检验或方差分析，计数资料采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组镇痛效果比较 两组患者给药后各时间点的Ramsay评分均低于麻醉前（P<0.01）；观察组麻醉后的Ramsay评分均显著低于对照组（P<0.01，表1）。

2.2 两组MMSE评分比较 两组患者拔管后各时间点的MMSE评分均明显低于术前（P<0.01）；观察组拔管后各时间点的MMSE评分均明显高于对照组（P<0.01，表2）。

表1 两组 Ramsay评分（±s）比较

表1 两组 Ramsay评分（±s）比较

例数 麻醉前 停止10 min 停止30 min 停止1 h观察组 40 4.4±0.3 3.2±0.4 2.6±0.2 2.3±0.2对照组 35 4.6±0.3 3.6±0.4 3.2±0.3 2.9±0.4 t值 3.641 3.579 10.764 6.873 P值 0.001 0.001 <0.001 <0.001

表2 两组MMSE评分（±s）比较

表2 两组MMSE评分（±s）比较

例数 术前 拔管1 h 拔管3 h观察组 40 28.7±0.5 17.5±0.8 20.6±0.9对照组 35 29.3±0.9 14.6±0.8 15.6±0.9 t值 3.64 16.174 24.401 P值 0.001 <0.001 <0.001术后1 d 26.1±1.4 20.1±1.6 17.292<0.001术后3 d 27.4±1.0 24.9±1.3 9.413<0.001

2.3 两组血清细胞因子变化比较 两组术后各时间点血清TNF-α和IL-6水平均显著高于术前（P<0.05）；观察组患者术后各时间点血清TNF-α、IL-6和IL-1β水平均显著低于对照组（P<0.05，表3）。

表3 两组血清细胞因子水平（±s）比较

表3 两组血清细胞因子水平（±s）比较

与对照组比，①P<0.05

例数 TNF-α（ng/L） IL-6（ng/L） IL-1β（pg/ml）观察组术前 40 14.3±1.5 43.2±5.8 21.8±5.5切除胆囊时 40 7.5±2.2① 63.1±12.1① 22.1±5.2①拔管30 min 40 20.1±2.8① 72.4±10.7① 22.8±4.9①对照组术前 35 13.9±1.2 43.2±7.2 22.3±4.6切除胆囊时 35 22.4±2.3 72.3±12.5 24.7±4.8拔管30 min 35 27.5±3.4 87.5±14.3 25.6±5.1

2.4 两组LC术后不良反应发生率比较 观察组术后发生躁动和恶心呕吐各1例，对照组术后发生躁动和恶心呕吐各2例。

2.5 两组手术指标比较 观察组苏醒时间、拔管时间和定向力恢复时间均早于对照组（P<0.05，表4）。

表4 两组手术恢复指标（±s）比较

表4 两组手术恢复指标（±s）比较

定向力恢复（min）观察组 40 13.5±1.8 18.2±1.7 20.4±1.8对照组 35 15.7±1.5 20.6±2.1 23.8±2.9 t值 5.702 5.467 6.181 P值 <0.001 <0.001 <0.001例数 苏醒时间（min）拔管时间（min）

3 讨论

LC手术为目前临床治疗老年患者肝胆外科疾病的常用方法，该手术具有微创的优势，避免了传统开腹手术后手术切口引起的不适症状[8]。但由于老年患者整体机能较弱，LC术中的麻醉方式不当很可能会引起术后患者认知功能障碍等并发症，进而影响病情的预后。因此，在LC术中选择安全的麻醉药物、合适的剂量和麻醉方式能够减少术后发生并发症的概率，保证患者的安全[9，10]。氯胺酮是苯环己哌啶的衍生物，具有较强的镇静效果，常被临床用作手术麻醉剂或麻醉诱导剂。有研究显示，在麻醉过程中使用剂量为0.5 mg·kg-1的氯胺酮，能够减少麻醉后患者认知功能障碍的发生率[11，12]。因此，本研究在LC手术前选择了给予0.5 mg·kg-1的氯胺酮辅助全凭静脉麻醉。

本研究结果显示，观察组与对照组拔管后MMSE 评分为（17.5±0.7）分对（14.6±0.7）分，术后3天 MMSE 评分为（27.3±0.9）分对（25.1±1.1）分，均差异显著，说明亚麻醉剂量的氯胺酮辅助全凭静脉麻醉的方式能够促进患者认知功能障碍的恢复，且恢复效果好于单纯使用全凭静脉麻醉的对照组。国外研究结果也表明小剂量的氯胺酮既能达到镇痛效果，又能够保护患者腹部手术后的认知功能不受影响[13]。主要原因可能为，应用亚麻醉剂量的氯胺酮因剂量较小，未能达到阻断 NMDA受体的剂量，所以不易引起认知功能障碍，而氯胺酮还能够同时促进小鼠脑组织多巴胺的表达[14]，而多巴胺又是一种与人类运动、学习、记忆有关的神经递质，因此减少了发生认知功能障碍的概率[15]。

本研究结果还显示，观察组麻醉停止时和麻醉停止后各时间点的麻醉镇静评分、苏醒时间、拔管时间、定向力恢复时间均明显优于对照组（P<0.05），说明亚麻醉剂量的氯胺酮辅助全凭静脉麻醉的镇静效果较好，且能够缩短苏醒时间、拔管时间和定向力恢复时间。国外相关研究结果[16，17]均表明小剂量的氯胺酮与其他麻醉药物联合应用可提高腹腔镜胆囊切除术镇痛效果。而腹腔镜手术引起的疼痛刺激免疫细胞 TNF-ɑ大量分泌，TNF-ɑ与受体结合后开通NF-KB信号通路，引起IL-6和IL-1β等细胞因子在机体内呈现高表达状态，进而引发LC患者术后发生炎症反应[18，19]。本研究结果显示观察组患者在胆囊切除时和拔管 30分钟后血清TNF-α、IL-6和 IL-1β 水平均明显低于对照组（P<0.05），提示亚麻醉剂量的氯胺酮能够明显抑制患者体内 TNF-α、IL-6、IL-1β 等细胞因子的分泌，主要原因可能为氯胺酮可以抑制巨噬细胞释放炎性因子，产生抗炎作用，抑制炎性反应对患者认知功能的损害[20]。

综上所述，全凭静脉麻醉前使用亚麻醉剂量的氯胺酮作为麻醉诱导，能够有效促进患者认知功能的恢复，抑制体内细胞因子的分泌，且不良反应少，具有临床应用价值。老年患者病情复杂，可能伴有多种疾病，如心脑血管疾病和脑部疾病，抗病能力弱，在常规手术时也需要监测全身功能状态，以免发生意外。本研究纳入患者还缺乏分层设计，以后还需要更严谨的对照研究使结果更可信。