甲状腺癌术后促甲状腺激素抑制治疗与甲状腺激素替代治疗的疗效对比

韩 淼 周长明 赵 康

甲状腺癌为头颈部常见恶性肿瘤，其中分化型甲状腺癌(DTC)占94%～95%[1]。促甲状腺激素(TSH)可促进甲状腺细胞增殖，促进甲状腺球蛋白生成，提高摄碘率，所以根据疾病的不同分期，将TSH维持在正常值以下或极低值是目前DTC术后治疗广泛采用的策略[2]，临床实践指南甚至提出对于高危患者在治疗初期就应将血清TSH控制在不可测水平[3]，但持续TSH抑制可引起亚临床甲亢，并可能进一步造成骨骼、心血管系统方面的损害[4]。DTC属于低度恶性肿瘤，一般具有良好的总体生存率，所以DTC术后是采取TSH抑制治疗还是甲状腺激素替代治疗仍存在争议。为此，本研究对甲状腺癌术后TSH抑制治疗与甲状腺激素替代治疗的临床获益进行比较，报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

首次接受甲状腺部分或完全切除术，经病理证实为分化型甲状腺癌；术前各项甲状腺功能指标基本正常；术前未接受过碘制剂或颈部放射等治疗。排除有甲亢、甲减等其它甲状腺疾病以及下丘脑-垂体轴疾病等。本研究经医院伦理委员会批准，患者知情同意。

1.2 一般资料

选择2009年7月至2012年1月我院收治的60例DTC患者，其中男性21例，女性39例，年龄38～67岁；甲状腺部分切除20例，甲状腺完全切除40例；甲状腺乳头状癌41例，甲状腺滤泡状癌19例；按AJCC/UICC分期标准，Ⅰ期患者11例，Ⅱ期患者9例，Ⅲ期患者30例，Ⅳ期10例。采用抽签法将其分为研究组与对照组，各30例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组一般资料比较(例，%)

1.3 方法

2组接受甲状腺部分或完全切除术+颈部淋巴结功能性清扫术，术后4周采用放射性131I清除残留甲状腺及肿瘤，对于清甲治疗成功无转移者，研究组采用促甲状腺激素(TSH)抑制治疗：每日清晨空腹口服左甲状腺素钠片(德国Berlin-ChemieAG，H20110179)75～150 μg/d，4周后复查甲状腺功能，治疗目标：AJCC/UICCⅠ期患者血浆TSH≤0.11～0.33 mU/L、Ⅱ～Ⅲ期者0.05～0.1 mU/L、Ⅳ期者<0.05 mU/L，6个月后复查，酌情决定TSH抑制的程度，调整左甲状腺素钠剂量。对照组采用甲状腺激素替代治疗：清晨空腹口服左甲状腺素钠片，4～8周后复查，治疗目标：维持TSH 0.3～5 mU/L，血清总甲状腺素(TT4)65～155 nmol/L，游离甲状腺素(FT4)10.3～25.8 pmol/L，总三碘甲状腺原氨酸(TT3)1.2～2.9 nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸2.16～6.78 pmol/L，6个月后复查，酌情调整左甲状腺素钠剂量。

1.4 观察指标

2组术后均进行随访，以开始服药时为研究起点，以发现复发、转移或死亡或本研究截止时(>5年)为研究终点，定期行甲状腺功能检测、颈部超声或CT检查以及放射性131I全身扫描检查，观察复发、颈部淋巴结转移及远处转移发生情况。同时记录不良反应，主要有焦虑、失眠、心率加快、心房纤颤、骨质疏松等。

1.5 统计学方法

应用SPSS 13.0统计软件进行，计数资料用百分比(%)表示，采用卡方(χ2)检验。取P<0.05时差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组术后复发、转移情况比较

2组术后3年的复发率、颈部淋巴结转移率及远处转移率差异无统计学意义(P>0.05)，而术后5年研究组明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组术后复发、转移情况比较(例，%)

2.2 2组不良反应比较

2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=2.307，P=0.128)，见表3。

表3 2组不良反应比较/例

3 讨论

甲状腺激素的合成与分泌受下丘脑-腺垂体-甲状腺轴反馈环路调控，TSH可促进甲状腺激素释放，而甲状腺激素也可通过负反馈抑制TSH生成。甲状腺全切或次全切术后，甲状腺激素水平显著降低，所以术后常需服用甲状腺激素制剂，以维持正常的生理功能及新陈代谢，并且还可降低血清TSH，预防肿瘤复发、转移发生。但对高危患者仅予以生理剂量的甲状腺激素制剂替代治疗，对TSH的抑制作用小[5]，而DTC术后复发、转移及死亡率与血清TSH有正相关的关系[6]，所以有人主张TSH抑制治疗。将TSH抑制在0.1 mU/L内可明显改善晚期甲状腺癌患者的带病生存期，即使是已存在远处转移的患者[7]。

本研究结果显示，2组术后3年的复发、转移率相近，但术后5年研究组明显低于对照组，证明TSH抑制治疗能够降低远期的肿瘤复发、转移率，改善患者的预后，与既往国内外研究基本一致。但是这并不能证明TSH抑制治疗是没有争议的，因TSH过度抑制而引发的外源性亚临床甲亢以及随之而来的副作用使其临床应用受到一定的限制。Klein Hesselink EN等[8]研究中，TSH抑制治疗提高了DTC患者左心室肥厚、心房纤颤的发生率。TSH低水平被认为是心房迁颤的独立诱因[9]。TSH平均几何值每降低10倍，可使心血管疾病的死亡率提高3.1倍[10]。Mcleod等[11]研究中，绝经后DTC患者经TSH抑制治疗2年，腰椎与股骨颈的骨密度均下降5%～6%。同时Ahmadieh等[12]研究也指出，TSH抑制治疗对乳腺、卵巢、肾的癌变有一定影响。本研究中研究组不良反应稍多于对照组。

不置可否，TSH抑制治疗是有助于阻止甲状腺癌细胞生长，减少术后复发、转移风险，而临床上需要考虑的便是如何使患者的获益与安全性得到平衡。就目前而言，对TSH抑制的最佳程度尚未达成共识，有提议将TSH抑制到<0.1 mU/L，也有人认为当TSH降到0.4 mU/L可同时使血清甲状腺球蛋白得到最大化的抑制，换言之，此时即便提高TSH抑制程度也无法使肿瘤的生长得到进一步抑制[13-14]。在临床随访中，应根据患者的病情变化、甲状腺激素水平以及颈部影像学检查等辅助手段决定TSH抑制的程度，调整左甲状腺素钠的剂量，密切观察不良反应，特别是对于合并心血管系统疾病的患者，要定期进行甲状腺激素的检测，在保证低复发、转移率的同时尽可能减少毒副作用。