异维A酸少见不良反应及相应对策

王程 李弘扬 马鹏程

摘 要：异维A酸又名13-顺式维A酸，是维生素A代谢中出现的天然生理活性性物质，在皮肤科疾病中有着广泛的运用，但随着其数十年的临床应用以及使用范围的逐渐推广，一些少见的不良反应也在逐渐被发现和报道。为异维A酸的临床安全用藥提供警示，本文收集了近年来的报道，并对其相应的对策做了简单的分析总结。

关键词：异维A酸；不良反应；治疗

中图分类号：R969 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.014

文章编号：1006-1959（2018）13-0045-07

Abstract：Isotretinoin，also known as 13-cis-retinoic acid，is a natural physiological active substance in vitamin A metabolism and is widely used in dermatological diseases.However，with its decades of clinical application and use of the scope of gradual promotion，some rare adverse reactions are also gradually found and reported.In order to provide warning for the safe use of Isotretinoin in clinic，this paper collected the reports in recent years，and made a simple analysis and summary of the corresponding countermeasures.

Key words：Isotretinoin；Adverse reactions；Treatment

异维A酸（isotretinoin），即13-顺式维A酸（13-cis-RA），是维生素A代谢过程中具有生理活性的代谢产物，于1955年被首次合成。临床主要是系统用于重度难治性结节性痤疮，但由于异维A酸在抗炎、免疫调节以及抗肿瘤等方面也有一定的作用，所以偶尔经验性用于化脓性汗腺炎、银屑病、毛发红糠疹、尖锐湿疣、不同类型的红斑狼疮以及皮肤T细胞淋巴瘤等皮肤科疾病[1]。目前的维A酸核受体理论并不能解释异维A酸的作用机理，其相关机制方面的研究仍在进一步地深入探究。异维A酸常见的不良反应主要见于皮肤黏膜方面，常常表现为红斑、干燥、脱屑、瘙痒、刺痛等。其次就是致畸性，也是其最棘手的不良反应。但经过数十年的临床应用以及适应症的不断扩大，一些少见的不良反应也逐渐被发现和报道。

1皮肤及附属器相关不良反应

1.1皮肤黏膜刺激症状 皮肤黏膜的不良反应发生较早，也是最常出现的不良反应，不论是外用还是内服都可发生，其中唇炎的发生率最高，占85%，但这也是药物吸收的表现，其他如口干、眼干、面部红斑、睑结膜炎及干燥症均高于30%。皮肤黏膜反应可以通过保湿剂、滴眼液、润唇膏等得到改善。

1.2甲相关损害 Figueiras[2]等人报道了1例19岁Ⅲ级痤疮的男性的案例。该患者此前并没有服用过其他药物，且没有甲疾病史，口服异维A酸40 mg/d，6个月后，甲周均出现不同程度的红斑、水肿、糜烂，并且由于趾甲周围肉芽肿样组织增生，出现了嵌甲的情况。患者自述外擦一些霜剂和硼酸溶液处理后，指甲周围皮损有明显改善，但第一及第二趾甲损害依旧不能缓解。就诊后，给予口服抗菌素、强的松40 mg/d，配合外用硼酸溶液及穿宽松的鞋子。就诊后患者继续服用异维A酸1个月（异维A酸治疗共7个月），停药后甲沟炎及嵌甲的情况仍有所进展，最终外科处理。类似病例汇总最多的一次报道发表于1988年，4例患者均在再次服用异维A酸后，甲部相同损害复发[3]。Baran推测该不良反应可能与过量的维甲酸类药物导致的甲部上皮异常增殖有关，非正常的上皮增殖导致鳞屑堆积，而该鳞屑被机体视为外来物质，引起相关炎症反应[4]。

其他少见的甲相关的不良反应还有甲营养不良伴发甲畸形，1例18岁的女性患者口服异维A酸50 mg/d 2个月后，双侧拇指指甲出现横向的凹陷，并在右拇指甲近端及新月体上方出现片状甲缺损，在排除刺激物接触与其他甲疾病后，研究者推测该症状与口服异维A酸有关，且可能是异维A酸导致的甲角化异常，与此相关的改变如甲板变薄，甲角质软化，甲剥离等也鲜有报道[5]。

此外，Gregorious[6]首次报道了1例与异维A酸相关的白甲症的案例。常见的白甲症可能与药物、带状疱疹感染、外伤、代谢紊乱、药物化学治疗、肝肾疾病、铊或砷中毒等有关，但该患者除口服1个月异维A酸外，不存在其他基础疾病和药物治疗史等。此前并无异维A酸与白甲症相关的报道。对于此种情况，无需特殊处理与检查，停药后一段时间症状会自然消失。该患者在治疗疗程结束后2个月，白甲症状消失。

1.3皮肤变态反应 在西方国家，花生过敏的发生率为1.5%，由于花生与豆类植物之间存在着广泛交叉过敏，尤其是大豆，而口服异维A酸的辅料中包含大豆油成分，所以对于有花生过敏史的患者来说，使用口服异维A酸可能会出现过敏反应。ALden等人建立了一条临床路径，主要包括特异性IgE的检测以及皮肤针刺试验，用以筛选出可以进行异维A酸治疗的患者[7]。但Pierret等人并不认同大豆与花生之间存在交叉过敏反应。他们通过血总IgE、放射变应原吸附实验以及皮肤针刺试验筛选出对花生存过敏而对大豆不过敏的患者，给予10～20 mg的异维A酸口服，结果这些患者在此后的6个月治疗中无明显过敏现象发生，表现为对异维A酸耐受[8]。尽管如此，如果临床中患者在使用异维A酸后出现风团等过敏反应症状时，临床医生任然需要仔细排查以确认是否与使用该药物的基质有关，并积极处理，如脱敏疗法或停药。

1.4接触性皮炎 虽然异维A酸在皮肤黏膜的主要不良反应表现为红斑、干燥、脱屑、瘙痒、刺痛等，但也会增加其他物质产生严重的接触性皮炎的机会，应引起临床医生的注意。1例男性患者之前对镍并不敏感，在口服异维A酸5个月后，戒指的佩戴部位、佩戴手表的手腕部位及下腹部出现不同程度的湿疹样皮疹。患者自述不戴手表后一段时间，腕部皮疹消退，更换过几次皮带后下腹部皮损依然存在，手指每次接触戒指都会导致皮疹复发（经检测，其皮带扣与手表均含金属镍）。停药后一段时间，下腹部皮损有所改善。该案例是第一例报道的与异维A酸有关的金属镍导致的接触性皮炎，这可能由于异维A酸导致的皮肤角质层变薄，从而破坏了皮肤的屏障功能，导致皮肤敏感性增加。同时异维A酸也能够影响朗格汉斯细胞将抗原提呈给CD4+ T细胞，从而使其对金属镍更加敏感[9]。

1.5其他 有关高剂量维生素A摄取后导致化脓性肉芽肿的报道最早见于1979年。2016年，Simmons等人报道了1例患有结节囊肿性痤疮的女性，口服异维A酸30 mg/d，持续用药2个月后，剂量增加至40 mg/d，随后患者颞部出现进展性粉色瘤样肿物，伴疼痛，诊断为化脓性肉芽肿。不论是外用还是系统性使用维甲酸类药物，都有可能导致化脓性肉芽肿，其中异维A酸所需的剂量可能要高于依曲替酯与阿维A。针对由于异维A酸导致的化脓性肉芽肿，往往在中止用药后，皮损会逐步缓解，但也可不停止使用异维A酸。短程、低剂量口服泼尼松或外用丙酸氯倍他索亦有一定疗效[10]。其他与异维A酸有关的皮肤黏膜不良反应还有口周脓肿、急性发热性嗜中性皮病、暴发性紫癜、色素性紫癜性皮肤病等。

2精神心理相关不良反应

作为异维A酸的主要适应症，痤疮是一类在青春发育期高发的疾病，几乎可以累积90%以上的青春期男女，其疾病本身具有一定的损容性，尤其是重度囊肿结节性痤疮，常遗留增生性或凹陷性瘢痕。再者患者多处于青春发育期，情绪波动较大，所以这些患者本身可能会存在焦虑、不自信等心理改变。

虽然此前部分研究表明口服异维A酸与患者的抑郁等精神状态改变没有明确的关系[11，12]，还有研究表明痤疮患者在应用异维A酸治疗后，焦虑和抑郁状态有所改善[13，14]。但与异维A酸有关的精神心理变化方面的报道仍时有报道。近期亦有报道，1例13岁男性患者，既往无明显精神相关疾病史及家族史，由于面部及背部的结节性痤疮接受20 mg/d的异维A酸治疗，2个月后出现持续5 d的幻觉、妄想、焦躁、易怒、睡眠障碍等症状，后经正规治疗，服用氟哌丁苯与奥氮平后2周症状消失[15]。Simic等人通过对来自法国国家药物警戒数据库的大量相关双盲研究资料进行统计学分析，结果表明在出现与痤疮治疗药物相关精神心理症状的研究中，异维A酸发生各种不同程度精神心理症状的比例远高于其他非维A酸类药物及其他类型的维A酸类药物。在所有产生精神症状的有关维A酸类药物的研究中，异维A酸与阿利维A酸占比最高[16]。

最新的一篇系统综述表明在大量的案例报道、数据分析及回顾性研究中，肯定了异维A酸与抑郁之间的关联，而前瞻性的研究方面，不仅没有肯定异维A酸与抑郁之间的关联，而且在部分研究中，患者的抑郁倾向有所改善[17]。

尽管精神心理相关不良反应与异维A酸之间的相关性仍有争议，但临床医生必须在异维A酸治疗前和治疗期间详细询问相关病史，并完善相关评分，一旦出现相关精神心理异常的症状，应立即给予相关干预措施，必要时予以停药处理。

3心血管及血液系统相关不良反应

与异维A酸使用相关的心脏不良反应罕有报道，Guler[18]等人第一次报道了与异维A酸有关的心包积液伴房性心动过速的案例，1例26岁女性患者在长时间的心悸发作后突然晕厥，心电图示房性心动过速，心率149次/min，超声心动图提示心包积液，给予25 mg盐酸地尔硫卓静脉注射后回复窦性心率。患者此前曾连续服用异维A酸30 mg/d长达4个月，停药并随访2个月，心律正常，心包积液改善。此外，Alan[19]等人报道了1例35岁女性重度痤疮患者，30 mg/d异维A酸使用后1个月出现心悸。心电图显示室性期前收缩，停药后2周症状消失且相关检查结果均正常。推测可能是由于异维A酸改变心肌细胞的膜通透性，从而影响心脏电活动。所以，对于服用异维A酸的患者，如果出现心前区不适等情况，应考虑到异维A酸的可能的罕见不良反应，必要时停药，同时提示对患有心脏病的患者在使用异维A酸时应进行相关心电图监测。

对于异维A酸与血小板体积及血小板计数变化之间的关系结论不一，Karadag[20]等人通过70例患者的回顾性统计分析指出口服异维A酸可以轻度地提高血小板数，而平均血小板体积的缩小没有统计学意义。Ataseven[21]等人通过对110例患者的回顾性统计学分析，认为异维A酸可以导致血小板计数与平均血小板体积的减小，并推测这可能是由于异维A酸对骨髓的抑制导致的。稍近的样本量为112例的回顾性研究表明口服异维A酸升高血小板数，而平均血小板体积的变化没有统计学意义[22]。由于各项研究的数据变化不论有无统计学意义，相应的变化数值均不具有临床意义，所以在异维A酸使用过程中，血小板计数与平均血小板体积的变化需要紧密结合临床分析。

4消化系统相关不良反应

异维A酸用药指导中，与消化系统有关的不良反應主要有炎症性肠病、肝炎、胰腺炎、牙龈炎、结肠炎、恶心及其他非特异性胃肠道症状，其中排在首位的即炎症性肠病。但大样本的回顾性统计学分析及个案研究均指出异维A酸与炎症性肠病并没有明确的因果关系[23-25]。在Rashtak[23]等人的研究中，共1078例被纳入分析，其中502例未使用异维A酸，其余576例均接受了异维A酸的治疗，结果显示在前一人群中有3例被诊断为克罗恩病，10例被诊断为溃疡性结肠炎，而后一人群中仅有5例被诊断为炎症性肠病，其中1例为克罗恩病，其余为溃疡性结肠炎。认为不能将偶发的炎症性肠病归结于与异维A酸药物相关，但对于有明显炎症性肠病危险因素的患者使用异维A酸时，临床医生仍需提高警惕。

5肌肉与骨骼相关不良反应

目前，已有一些异维A酸相关骶髂关节炎的报道[26，27]，Baykal等人报道了1例18岁男性爆发性痤疮患者，在使用40 mg/d异维A酸30 d后出现骶髂关节炎症状，停用异维A酸并加服镇痛药及非甾体类抗炎药物，症状逐步改善。由于部分爆发性痤疮患者发病时亦可有关节痛的表现，其中部分同样会累及骶髂关节，而且有些骶髂关节部位的炎症可在爆发性痤疮恢复后一段时间发生，所以该患者的症状是否由异维A酸引起尚不能确定[28]。其它与异维A酸有关骨关节不良反应，如弥漫性骨关节增生、脊柱关节病等也有一定的报道。其中一项前瞻性研究表明，在接受异维A酸治疗的患者中，发生脊柱关节病的比例为23.1%[29]。所以，对于有骨关节疾病的患者选择异维A酸时要格外谨慎，而如果患者在服用异维A酸后出现骨关节相关疾病的表现，需要及时考虑可能与使用的异维A酸有关，必要时停药或选择其他药物，并积极处理该类不良反应。

骨骼肌方面，一项临床试验表明口服异维A酸对肌肉力量、疲劳度以及耐力并没有明显的影响。其中实验组27例受试者给予30 mg/d的异维A酸口服1个月，随后加量至60 mg/d服用2个月，3个月后再次使用肌力检测仪进行相关检测，结果均未显示明显的肌肉力量、疲劳度和耐力方面的改变[30]。

6内分泌系统相关不良反应

不同口服剂量的异维A酸均可影响垂体功能，主要表现为促肾上腺皮质激素、皮质类固醇、生長激素等水平降低，剂量越高降低程度越明显，所以低治疗剂量的异维A酸可降低该不良反应，但疗效可会降低[31]。

一项104例受试者（其中66例受试者给予至少4个月的异维A酸治疗）的前瞻性研究表明[32]，口服异维A酸后外周血促甲状腺激素有所升高，甲状腺素和抗甲状腺过氧化物酶水平降低，甲状腺体积缩小。同样的结果在Yildirim[33]等人的研究结果中得到了证实，但机制尚未明确。所以不论是对于甲状腺功能亢进还是甲状腺功能减退的患者，在进行异维A酸治疗过程中都需要对甲状腺功能进行监测。

男性乳房发育是异维A酸的较罕见的副作用，Ustun报道了1例20岁男性患者，连续口服异维A酸20 mg/d后3个月，发现其右侧乳房变大。此前也有2个类似的案例报道。这可能是由于异维A酸可使患者体内雄激素水平降低导致的，轻度的男性乳房发育停药后一段时间可自行恢复，如有必要，可行减乳术[34]。

7泌尿与生殖系统相关不良反应

有关异维A酸对男性生育功能影响的研究较少，Cinar等人通过对92例（最终82例完成试验）男性志愿者的研究（给予6个月120 mg/kg累积剂量的异维A酸）发现，有关男性生殖细胞的各项参数，如精子数量、密度、形态、活力及运动能力等在用药后均有所升高，而总睾酮、黄体生成素和卵泡刺激素等激素水平没有变化。研究表明异维A酸对男性下丘脑-垂体-肾上腺轴没有影响，而对男性生殖细胞的增殖有一定积极作用，但这仅限于推荐剂量下的异维A酸的使用，当过量使用时可导致精原细胞的退化[35]。

虽然服用异维A酸对女性的主要生育功能指标，如总卵巢体积、卵泡数及抗穆勒氏管激素水平等存在一定影响，但研究结果表明在服用异维A酸停药后第12个月，这些指标均回升至正常水平，且与用药结束时的数据间存在统计学差异，即随着时间延长，异维A酸对女生生育功能的影响逐渐消失[36]。

Solak等人通过研究51例男性痤疮患者服用异维A酸（30 mg/d）对血清尿酸水平的影响，首次证实了治疗剂量的异维A酸对血尿酸水平有显著升高作用，患者在治疗第1个月和第2个月结束时，血尿酸水平均显著升高[37]。尿酸常与肾脏疾病、高血压、代谢综合征及痛风等疾病的发生、发展存在一定联系，所以对于有这些疾病病史的患者，服药前要慎重考虑可能出现的原有疾病变化的可能。

异维A酸治疗期间可能会出现血尿，常被认为是由异维A酸导致泌尿道黏膜干燥所致。Yesilkaya等人通过对共计140例患者[其中88例为试验组，予以0.5 mg/（kg·d）异维A酸口服，并在其后的6个月内，逐步增量至10.5 mg/（kg·d）；对照组为外用过氧化苯甲酰和氧氟沙星等药物]进行为期半年的研究发现，尽管实验组的血尿发生率（17.0%）较对照组（7.7%）高，但两组间并无统计学显著差异。即使如此，当出现血尿、尿频与排尿困难等泌尿系统症状时，排除其他疾病后，仍需考虑异维A酸不良反应的可能[38]。

最近一项案例报道表明，异维A酸可导致罕见的尿道炎不良反应。患者28岁，男性，在出现尿道刺激症状前曾口服40 mg/d异维A酸1月并加量至60 mg/d用药5 d，减量后症状迅好转。虽然具体诊断还可能存在一定的争议，但研究者肯定其与异维A酸之间存在一定的联系，具体机制尚不明确[39]。

8其他不良反应

Johnson[40]等人首次报道了1例与口服异维A酸相关的复发性角膜上皮糜烂案例。1例女性重度痤疮患者，在过去的18个月内口服异维A酸20 mg/d，此后突发左眼的畏光、流泪、发红及疼痛，角膜上皮轻度破损，外用抗生素眼膏后1月再次以相同症状。该患者2年前角膜有过轻度外伤，异维A酸可能是角膜损害的加重的因素之一。其他眼部少见不良反应，如视网膜神经纤维层与神经节细胞层变薄、黄斑出血、眼内压增高亦有报道，出现此类情况需及时停药，并对症处理。Topal[41]首次报道了1例由异维A酸而导致阴道出血与性交困难的案例。

9用药期间的实验室监测

既然异维A酸在临床有如此多的不良反应，那么用药期间的实验室监测显得尤为重要。Lee[42]等人采用统计学方法对342项相关研究进行分析后发现，在定期接受实验室检查的患者中，仅有白细胞计数、肝功能及血脂三项结果的改变存在统计学意义，且实验室数据达到异常标准的比例很低。所以认为对于接受规范治疗的患者没有必要进行每月1次的系统实验室检查[43]，减少检查频次是相对安全的。过多的检查不仅增加资源浪费，也会导致患者情绪焦虑从而损害心血管系统。但2个月1次的肝功能及血脂检测还是有必要的。对于那些少见的不良反应，对症处理、随访即可，而极个别较为严重的不良反应可考虑停药。

10量效关系

由于大部分与异维A酸有关的不良反应是可预测，且与用药剂量有关，所以异维A酸的使用量与频次在治疗过程中显得格外重要。对于中重度痤疮，异维A酸的经典治疗方案推荐治疗剂量为0.5～1.0 mg/（kg·d）[44]。在Boyraz[45]等人进行的随机对照试验中，结果显示不论是间歇抑或持续的低剂量、长疗程治疗方案，患者都能耐受且都疗效尚可，但后者在依从性与降低复发率方面略优于前者。Owen[46]的研究结果表明累积剂量220 mg/kg或更高，有助于降低痤疮的复发率，期间唯一发生率略高的副作用为皮疹。Zeitany[47]等人认为可以采用适合不同患者的个性化治疗方案，治疗剂量以略低于推荐剂量但又不增加复发率为宜。亦有研究者证实，只要疗程达到2个月，复发率均不会有明显差异性改变，但考虑到许多不良反应与剂量存在一定的关系，所以推荐小剂量、长疗程的治疗方针[48]。

而对于口服异维A酸累积剂量的上界120～150 mg/kg，Tan[49]等人认为该参考值可以在综合考虑多种参数及影响因素，如缓解剂量、复发风险的情况下，予以适度的调整。对轻中度痤疮的治疗，这一标准数值可以降低，而对于重度痤疮，该值亦可以适当地提高。

综上可见，异维A酸的治疗需要临床医生综合考虑以往的经验、患者的病情及用药后的疗效及可能出现的不良反应，及时调整用量及使用频次，最终在权衡疗效、复发率与不良反應后，制定最适合患者的理想治疗方案。

11特殊人群的用药

对于孕妇这类特殊人群，由于异维A酸具有致畸作用，所以，用药前需完善问诊流程。虽然有回顾性研究表明，孕期无意暴露于外用维甲酸类药物与先天畸形、自然流产、出生低体重和早产没有明确关联[50]，外用全反式维甲酸胚胎毒性也被证实为安全，但仍建议孕期避免使用外用异维A酸，口服异维A酸更是禁忌。如坚持治疗，服用异维A酸期间及服药前后3个月内，男女双方均必须严格避孕。对于孕产妇痤疮的治疗，推荐首选外用药物，比如外用抗生素、过氧化苯甲酰、壬二酸和水杨酸等，避免口服药物。

新生儿（出生6周以内）痤疮，应当以温和的洁面剂和清水清洁面部为主；婴儿（6周～1岁）痤疮往往具有一定的自限性，但也可以使用外用的抗生素、外用维甲酸类药物、口服非四环素类抗生素等[51]，如有必要（严重的结节、囊肿），也可口服异维A酸[52]；儿童期（1～8岁）痤疮比较罕见，应该积极寻找病因，例如内分泌方面的疾病，同时需要避免使用四环素类抗生素，并且儿童期的痤疮应该积极治疗，避免留下瘢痕。>8岁的患者治疗方式可以参考成年人的治疗方法[53]。

12总结

异维A酸治疗痤疮效果明确，但临床在关注一般皮肤不良反应的同时，应关注系统不良反应，包括非预期的不良反应，以便采取必要的预防和治疗措施。当然，引导患者积极的配合治疗、增强其依从性往往在保证疗效减少不良反应的发生同样很重要。

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收稿日期：2018-4-2；修回日期：2018-4-20

編辑/杨倩