复方丹参片联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床疗效研究*

（广西壮族自治区江滨医院 神经内科，广西 南宁 530021）

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一类以中枢性神经系统发生退行性病变为主要特征的疾病，临床主要表现为渐进性的记忆障碍、认知障碍、语言障碍，以及人格和行为改变[1]。随着我国人口老龄化的加剧，AD患病率逐年上升，严重影响老年患者生活质量[2]。以多奈哌齐为代表的乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase,AChE）抑制剂是临床治疗AD的一线药物，但单纯采用多奈哌齐治疗AD的效果并不显著[3]。探讨更安全、高效的AD药物治疗方案，是临床亟待解决的问题。复方丹参片为中药复方制剂，具有活血化瘀、理气止痛等功效。动物实验表明，复方丹参片可显著改善AD症状[4]。但复方丹参片治疗AD的临床研究鲜见报道。本研究旨在探讨复方丹参片联合多奈哌齐治疗AD的安全性及有效性，以期为AD的临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年12月-2016年12月广西壮族自治区江滨医院收治的100例AD患者为研究对象。AD诊断标准依据美国《精神疾病诊断和统计手册》第4版（DSM-IV）[5]。纳入标准：①符合AD诊断标准；②病程≥6个月；③年龄60～80岁。排除标准：①脑部器质性疾病所致的认知功能障碍；②合并意识障碍或语言功能障碍者；③精神病史者；④对受试药物过敏者。入组患者按随机数字表法分为对照组和观察组，每组50例。对照组中男性28例，女性22例；年龄60～79岁，平均（69.2±7.8）岁；病程6个月～11年，平均（5.7±3.2）年。观察组中男性30例，女性20例；年龄61～79岁，平均（70.8±9.1）岁；病程6个月～13年，平均（6.0±3.5）年。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

对照组给予多奈哌齐[卫材（中国）苏州药业有限公司，规格：5 mg/片]治疗，起始剂量5 mg/d，晚上睡前口服，4周后可增至最大剂量10 mg/d。观察组给予复方丹参片联合多奈哌齐治疗，复方丹参片（北京同仁堂科技发展股份有限公司，规格：0.32 g/片）口服，3片/次，3次/d；多奈哌齐治疗方法同对照组。两组均连续治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 精神状态[6]分别于治疗前及治疗后1个月、3个月，采用简易精神状态量表（mini-mental state examination,MMSE）评价患者精神状态，该量表包括5个部分内容，即定向力、记忆力、回忆力、语言能力、注意力与计算力，共30道题，评分范围0～30分，得分越高则精神状态越好。

1.3.2 认知功能[7]分别于治疗前及治疗后1个月、3个月，采用AD认知功能评定量表（Alzheimer,s disease assessment scale,ADAS-cog）评价患者认知功能，该量表共包括12个条目，评分范围0～75分，得分越高则认知受损越严重。

1.3.3 生活能力[8]分别于治疗前及治疗后1个月、3个月，采用日常生活能力量表（activities of daily living,ADL）评价患者日常生活能力，共20个条目，评分范围14～64分，得分越高则日常生活能力越差。

1.3.4 血清检测 分别于治疗前及治疗后1个月、3个月，抽取患者清晨空腹肘静脉血3 ml，常规分离血清，采用Elisa法检测血清兴奋性氨基酸，即天冬氨酸（aspartic acid,Asp）、谷氨酸（glutamic acid,Glu）水平。

1.3.5 不良反应 统计用药期间不良反应发生率。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用重复测量设计的方差分析，组间两两比较用LSD-t检验，计数资料以构成比（%）表示，比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MMSE、ADAS-cog及ADL评分

观察组与对照组治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月的MMSE、ADAS-cog及ADL评分，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的MMSE、ADAS-cog及ADL评分有差异（F=17.258、16.644和19.754，均P=0.000）；②观察组与对照组的MMSE、ADAS-cog及ADL评分有差异（F=4.419、3.894和4.112，P=0.018、0.023和0.021），观察组与对照组相比MMSE评分较高，ADAS-cog及ADL评分较低（P＜0.05）。③观察组与对照组的MMSE、ADAS-cog及ADL评分变化趋势有差异（F=11.495、9.878和13.258，均P=0.000）。见表1。

2.2 血清兴奋性氨基酸水平

观察组与对照组治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月的血清Glu、Asp水平，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的血清Glu、Asp水平有差异（F=16.887和15.295，均P=0.000）；②观察组与对照组的血清Glu、Asp水平有差异（F=5.848和6.114，P=0.009和0.005），观察组与对照组相比血清Glu、Asp水平较低（P＜0.05）。③观察组与对照组的血清Glu、Asp水平变化趋势有差异（F=12.376和13.948，均P=0.000）。见表2。

2.3 不良反应

治疗期间，对照组出现恶心呕吐2例、食欲不振2例，总不良反应发生率为8%（4/50）；观察组出现恶心呕吐3例、食欲不振2例、腹痛1例，总不良反应发生率为12%（6/50）。观察组和对照组不良反应发生率比较，采用χ2检验，差异无统计学意义（χ2=0.444，P=0.505）。

表1 两组MMSE、ADAS-cog及ADL评分比较 （n=50，分，±s）

表1 两组MMSE、ADAS-cog及ADL评分比较 （n=50，分，±s）

注：1）与同组治疗前比较，P＜0.05；2）与同组治疗后1个月比较；P＜0.05；3）与观察组比较，P＜0.05

组别MMSE ADAS-cog ADL治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月 治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月 治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月观察组 17.6±3.8 21.5±3.31） 24.8±4.31）2） 34.3±3.6 28.7±2.91） 25.2±3.11）2） 40.2±4.3 34.5±3.51） 29.8±3.31）2）对照组 18.0±5.0 19.0±4.11）3） 22.1±3.71）2）3） 34.8±4.7 31.0±3.51）3） 29.6±4.31）2）3） 41.5±5.6 37.2±2.51）3） 33.7±3.11）2）3）

表2 两组血清兴奋性氨基酸水平比较 （n=50，μmol/L，±s）

表2 两组血清兴奋性氨基酸水平比较 （n=50，μmol/L，±s）

注：1）与同组治疗前比较，P＜0.05；2）与同组治疗后1个月比较；P＜0.05；3）与观察组比较，P＜0.05

Asp治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月 治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月观察组 45.3±11.6 38.2±4.11） 33.6±4.81）2） 36.3±9.6 30.1±4.21） 27.4±5.81）2）对照组 46.4±13.7 42.0±4.51）3） 40.2±5.71）2）3） 37.8±10.7 34.0±5.41）3） 30.8±3.71）2）3）Glu组别

3 讨论

AD发病机制尚未完全明确，存在较多学说，其中胆碱能损伤学说和兴奋性氨基酸（excitatory amino acids,EAAs）毒性作用学说得到较多公认。AD所致的中枢神经退行性病变，可导致胆碱乙酰转移酶活性降低，从而抑制脑区突触前间隙神经递质乙酰胆碱的合成、再摄取、存储及释放，进而引发机体认知功能损害[9]。EAAs是机体内重要的兴奋性神经递质，其在维持神经元正常信号传递过程中发挥重要作用。但过量的EAAs会对机体产生毒性作用，引起神经元细胞凋亡，是导致中枢神经元变性坏死的重要原因[10]。因此，稳定脑组织内乙酰胆碱水平、抑制EAAs毒性作用是AD治疗的关键环节。多奈哌齐是经美国FDA批准上市的第二代AChE抑制剂，其可通过选择性抑制AChE对乙酰胆碱的水解，从而增加神经细胞突触间隙内乙酰胆碱水平[11]。目前，多奈哌齐被广泛应用于AD的临床治疗。但在临床实践中发现，单纯采用多奈哌齐治疗AD仍有部分患者无法获益，究其原因可能与多奈哌齐仅能调控乙酰胆碱水平而无法抑制EAAs毒性作用有关。

复方丹参片由丹参、三七、冰片等中药制成，是我国自主研发药物，既往多被应用于心脑血管疾病治疗。近年来动物研究发现，复方丹参片可有效改善AD模型大鼠学习记忆障碍，提示复方丹参片在AD治疗方面具有一定应用前景[12]。但复方丹参片用于AD治疗的临床研究鲜见报道，其与多奈哌齐联合治疗AD的临床疗效也尚未可知。本研究采用MMSE、ADAS-cog、ADL量表共同评价AD患者临床症状。其中，MMSE是国际公认的精神状态评估量表，可反映个体精神状态；ADAS-cog是AD专用的认知缺损筛查量表，可反映受试者认知功能；ADL则可反映受试者日常生活能力。本研究结果显示，治疗后两组患者MMSE、ADAS-cog、ADL评分均较治疗前显著改善，而复方丹参片联合多奈哌齐治疗组较单纯多奈哌齐治疗组改善更为显著，提示复方丹参片联合多奈哌齐治疗具有协同作用，可有效改善AD患者临床症状。Glu和Asp均属于EAAs，是维持中枢神经活动的重要组成。蔡桂兰等[13]研究发现，AD患者血清Glu和Asp水平高于健康人群，且其高表达与AD严重程度呈正相关，提示以Glu、Asp为代表的EAAs代谢紊乱参与了AD的发生与发展。本研究结果表明，相较于单纯多奈哌齐治疗，采用复方丹参片联合多奈哌齐治疗可有效降低AD患者血清Glu、Asp水平，该结论与动物研究结果一致[14]。提示复方丹参片联合多奈哌齐治疗可有效拮抗AD所致的EAAs毒性作用，而这也是两者联合治疗AD的可能作用机制之一。

综上所述，复方丹参片联合多奈哌齐治疗AD的效果确切，其机制可能与抑制EAAs表达有关。但由于本研究纳入病例较少、随访时间较短，故研究结果可能存在一定的偏倚，仍有待多中心、大样本的深入研究证实。