高尿酸血症与糖尿病

王欢 莫鹏

随着经济迅速发展，人们生活水平也随之逐渐提高，高尿酸血症的患病率正在逐渐增加，据统计，高尿酸血症在欧洲和北美地区的患病率约2%～18%，近年来部分地区高达24%。高尿酸血症在东方民族中曾比较少见，然而随着经济水平的日益发展，蛋白质类食品增加，日前高尿酸血症和痛风的发病率已明显升高，其中老年人尤为明显。近年来，我国高尿酸血症的患者率逐年上升，已达到10%左右。

2010年国际糖尿病联盟（IDF）成员国统计数字显示，6.4%的成年人为糖尿病患者，即2.85亿人，预计这一数字在2030年将达到超过4.4亿人，其中约85%～95%的患者为2型糖尿病患者。而中国人群糖尿病的患病率为9.7%，糖尿病前期的患病率为15.5%。在代谢性疾病患者中，合并高尿酸血症的患者更多。糖尿病患者中有25%合并患有高尿酸血症；高血压患者中约35%患有高尿酸血症。

尿酸代谢与糖代谢的关系

众多国内外研究显示，高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关。尿酸盐沉积于关节，会造成痛风性关节炎，最终导致关节变形；沉积于肾脏，则会导致痛风性肾病及尿酸结石的发生，甚至最终会引发尿毒症。另外，尿酸盐结晶会刺激血管壁，导致动脉粥样硬化，最终引发冠心病、高血压、脑卒中等；当尿酸盐沉积于胰岛，则可导致胰岛β细胞功能损害，诱发和加重胰岛素抵抗，引发糖代谢紊乱，最终导致糖尿病的发生。相关荟萃分析显示，血尿酸每升高1毫克/分升，糖尿病发生的相对危险度增加65%。另一方面，2型糖尿病患者也容易形成高尿酸血症，原因可能与肾脏尿酸排泄功能异常有关，会导致血尿酸生成增加，嘌呤分解代谢性增强。

研究发现，高血尿酸组胰岛素水平明显升高，而代谢综合征的病理生理基础是胰岛素抵抗，在老年2型糖尿病患者中此现象更普遍。高水平胰岛素可干扰肾近曲小管排泄钠和降低血尿酸，进而导致水钠潴留与高尿酸血症。另外亦有研究表明，高尿酸血症除了能引起痛风性关节炎和肾结石以外，还可加重2型糖尿病患者的代谢紊乱，预示和加重动脉粥样硬化的发展，增加心脑血管事件的发生，是糖尿病慢性并发症的危险因素和预告因子。

高尿酸血症与糖尿病的研究和临床发现

Lehto等研究发现高尿酸血症是预测2型糖尿病患者发生脑血管病（中风）的重要指标，是致命和非致命脑血管意外的独立高危因素，因此，WHO（世界卫生组织）已确定高尿酸血症是脑血管疾病的独立危险因素。因此，临床上在控制2型糖尿病患者血压、血糖、血脂和肥胖外，还应重视对高尿酸血症的防控。

高尿酸血症与糖尿病之间关系复杂，相互影响，可互为因果。高糖代谢导致尿酸增多主要与肾小管重吸收功能减退有关；同时血尿酸升高可严重影响血糖代谢，其相关机制包括氧化应激、炎性反应、下调血清脂联素（APN）水平等方面。

传统降糖方案中，无论是口服降糖药还是注射胰岛素，大多数仅对降低血糖水平有效，但对于胰岛β细胞功能、血尿酸水平改善等方面效果不明显。近年来有研究发现，对血糖升高且合并高尿酸血症的患者应用艾塞那肽治疗，能够达到与别嘌呤醇相同的降尿酸效果。另外，艾塞那肽治疗组在恢复胰岛功能、心血管危险及降低体质量方面明显优于对照组，可显著减低2型糖尿病患者的空腹、餐后血糖及糖化血红蛋白（HhAlc），且不增加低血糖的风险，不影响肝、肾功能。同时，通过减轻体质量、升高血清脂联素（APN）水平，降低尿酸，避免痛风发作，全面调节患者的代谢指标，达到2型糖尿病患者的综合治疗指标，值得临床积极推广。

治疗高尿酸血症不仅仅是以降低血尿酸为目的，还应注重于糖尿病发生风险的预防。高尿酸状态下，尿酸盐沉积不仅会导致痛风发作，也可导致代谢综合征、2型糖尿病等疾病的发生，从而降低人们生活质量并严重影响生命健康。现阶段生活水平提高，不良饮食习惯如高果糖饮食或药物及酒精均可导致高尿酸血症，而高尿酸血症可引起糖代谢异常。既往的研究表明，PKD2和ABCG2基因在欧洲人群众发生痛风起到重要作用，其中PKD2基因rs2728109不同基因型携带者血糖水平差异明显；另外一项对199例正常糖耐量患者的研究显示，尿酸相关基因SFI rs696458与2型糖尿病发生风险有关。另外，高尿酸血症与胰岛素抵抗关系密切，高尿酸血症是胰岛素抵抗的独立危险因素，機制可能为NLRP3炎性反应小体途径及氧化应激途径和慢性炎症反应。

除降低血尿酸外，还应对症治疗

应用别嘌呤醇降低尿酸可以改善无症状高尿酸血症患者的全身炎性反应以及胰岛素抵抗状态；而2型糖尿病发病的另一机制为胰岛β细胞功能缺陷，主要表现为胰岛素分泌量的缺陷和胰岛素分泌模式异常。影响胰岛β细胞分泌胰岛素的生物学过程主要包括β细胞胰岛素合成及分泌过程、损伤过程以及再生、修复过程。高尿酸血症能够影响β细胞功能，动物实验研究结果表明，高尿酸血症可以通过氧化应激抑制胰岛素β细胞增殖或增加其凋亡，并可能通过核因子-B-诱导型一氧化氮合酶一一氧化氮信号通路或激活AMP活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶信号通路实现；尿酸还可能增强胰岛素合成的转录因子之一的MafA蛋白降解而下调其水平，从而减少葡糖糖刺激的胰岛素合成和分泌。

高尿酸血症与2型糖尿病的发生息息相关，同时2型糖尿病患者的高尿酸血症发生率也高于普通患者。因此，临床上对于高尿酸血症的治疗原则不仅仅是单纯降低尿酸水平，更应该注意靶器官保护及降低相关并发症的发生风险。目前常用的降尿酸类药物主要包括促进尿酸排泄及减少尿酸生成两种，应用过程中要根据肾功能水平选择合适类型，最大程度的保护靶器官，预防并发症。同理，治疗2型糖尿病的过程中仍然要注意尿酸的控制，以减少出现糖尿病肾病的风险，延缓糖尿病肾病的发展速度，减少或延缓肾脏病终点事件的发生，提高患者的生存质量，减少疾病痛苦，减轻患者的经济负担。

在经济水平和生活水平日益提高的今天，高尿酸血症和糖尿病的发生、发展速度呈逐年上升趋势，在满足人们物质和精神文明建设的同时，还应该加强人群对疾病的防范意识，提高疾控观念，多措并举，多管齐下，最大程度降低疾病发生发展风险，在控制高尿酸血症的同时，兼顾糖尿病的放生风险和预防手段；同理，治疗糖尿病的过程中也应注意监测肾功能水平及血尿酸水平，及早干预，未雨绸缪，防止疾病进一步进展，尽量避免疾病相关并发症的出现。这需要医患双方共同努力，相互配合，建立有效的疾病监测监管理念和思路，切实搞好减少疾病加重风险及并发症防治工作。