左乙拉西坦中间体LV30结晶母液回收的研究

刘晓光，张存莉，王 九，吴 阳，杨秋燕，王俊臣

(1．西北农林科技大学，陕西 杨凌 7121001；2．天方药业有限公司，河南 驻马店 463000)

左乙拉西坦(levetiracetam)是一种吡咯烷酮化学合成衍生物，是目前主流的抗癫痫药物。对于儿童各型癫痫均有疗效，尤其对于复杂局限性发作、肌阵挛发作等具有较好治疗效果，且不良反应轻，是一种安全性好，疗效佳的抗癫痫药[1-2]。目前国内合成方法主要通过2-吡咯烷酮和2-溴丁酸甲酯为起始原料首先制得LV20，LV20与苯乙胺结合拆分制得LV30，再制得左乙拉西坦。现有的制备方法普遍存在收率低(30%)、光学纯度低、污水排放量大等问题。LV30是左乙拉西坦的关键中间体，本研究的主要内容就是研究LV30母液的回收，提高收率[3-4]。

1 实验所需仪器、设备和试剂

1.1 实验试剂

甲苯、氢氧化钠、盐酸、R(+)-α-苯乙胺、三乙胺。

1.2 实验中所采用的仪器和设备

电热套、搅拌器、水式循环真空泵、蒸发器、电热鼓风干燥箱、托盘天平。

2 回收路线

图1 LV30母液回收工艺路线Fig.1 Process route for recovery of LV30 mother liquid

3 试验方法

反应母液约450mL，减压蒸馏浓缩,蒸出大部分甲苯，得到深棕色液体，滴加30%氢氧化钠，分出的三乙胺和(+)-苯乙胺。将分层后的水层升温至100℃，搅拌1h后使消旋，然后加入浓盐酸酸化。析出固体，过滤，烘干得LV20，物质的量收率30%以上，质量符合要求。

4 实验结果讨论

将母液回收，一方面降低生产成本；另一个方面可以减少对环境的污染。本次试验可以选择氢氧化钠、氢氧化钾，选择常用的氢氧化钠将(R)-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸转变为消旋体a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。利用先进的分析测试方法，用HPLC对LV20回收反应过程进行全程跟踪[5-6]，发现LV20在碱性条件发生消旋反应至38%时，无论如何延长反应时间，消旋反应将不再进行，但通过电加热提高温度，可以使消旋继续进行。根据此现象，本研究不断摸索反应温度、时间与消旋程度的线性关系，经过数次的试验跟踪终于成功突破了这一技术难题，找出了温度在120℃、反应4hr消旋物质的量收率达到98%，基本达到理论水平100%[7]，提高LV20回收率。具体试验数据见表1。

表1 时间和温度对LV20消旋转化率影响Table 1 Effect of time and temperature on the conversion rate of LV20 racemization

由表1中的试验数据可以看出，反应温度、时间与消旋程度的存在密切的关系，温度在120℃、反应4h消旋基本达到理论水平100%，提高LV20回收率。