神经导航下术中超声联合荧光素钠在脑恶性肿瘤手术中的应用

何桂录 曾小君 王海东 马宇强 刘贤生 陈保东

在脑恶性肿瘤手术中，肿瘤切除程度已成为预测患者生存期和肿瘤复发的重要指标[1]。为达到最大安全范围切除肿瘤，神经导航、功能磁共振成像、荧光素钠、超声等逐渐成为手术治疗的重要组成部分。神经导航融合弥散张量成像（diffusion tensor image，DTI）可在术前采用三维非侵入式显示白质纤维束的位置和轨迹，作为一种白质纤维束与肿瘤空间关系的分析方法，可以指导不同环境下的手术计划[2]；荧光素钠的应用以及术中超声是两种能够实时显示肿瘤的方法，方便快捷。本研究旨在将三者结合起来，应用于运动区或辅助运动区的手术中，探讨术中体会及术后疗效。

一、资料与方法

1.一般资料：选取深圳市第二人民医院脑科中心自2017年11月27日至2018年03月12日经手术治疗的运动区恶性肿瘤患者9例，男性5例，女性4 例；年龄 34～73 岁，平均年龄（60.44±12.97）岁；肿瘤均位于运动区或辅助运动区。

2.影像学检查：所有患者术前均经1.5T西门子Avanta磁共振平扫+增强扫描以及DTI扫描，MRI显示肿瘤明显强化，临床诊断考虑胶质瘤或转移瘤可能。

3.术前准备：将患者DTI数据导入美国Medtronic公司神经导航系统，建立肿瘤及锥体束3D模型，设计手术入路。所有患者术前1d行荧光素钠皮试：10mL荧光素钠+10 mL皮内注射，观察患者生命体征及皮丘局部反应，经过敏反应排除的患者在术前2 h给予10 mL荧光素钠+20 mL静脉推注。

4.手术方法：常规将患者头颅MRI信息在Medtronic导航系统注册，按照术前设计的手术入路常规开颅，在硬膜打开前行术中超声多方位扫描以及导航定位确定病变位置，依据超声定位信息指导设计皮层切口及手术路径。肿瘤临近皮层的，打开硬膜后应用蔡司Pentero 900手术显微镜在荧光模式下观察肿瘤位置及边界，并与超声定位下的肿瘤位置进行对比。手术以最大安全范围切除肿瘤为原则，在电生理监测下，根据术前肿瘤与锥体束空间关系以及荧光模式下肿瘤黄染边界来把握肿瘤的切除程度。病变镜下全切后常规再行超声扫描，有疑似病变残留者取残留组织送术中病理检查，直至全切除（图1）。

5.资料分析：（1）比较术前神经导航所示病变区域与术中超声定位的肿瘤位置的一致性；（2）比较术中超声与荧光模式下所定位的肿瘤位置的一致性；（3）术后 72 h 内复查 MRI，评价肿瘤切除程度；（4）记录术后并发症及术后肌力变化情况。

二、结果

1.术后病理：胶质瘤5例，肺腺癌脑转移瘤2例，肺腺癌脑转移瘤放疗后坏死1例，恶性黑色素瘤脑转移瘤1例。

2.定位精确性：所有病例在神经导航下均能够明确定位与锥体束的空间关系，根据导航所拟定的肿瘤位置在术中均得到证实，准确率达100%（9/9）。在打开硬膜前神经导航所示病变区域与术中超声定位的肿瘤位置其一致性达100%（9/9）；术中超声与荧光模式下所定位的肿瘤位置其一致性达100%（5/5），详细信息见表 1。

3.切除程度及并发症：本组病灶全切除8例（89%），次全切除1例（11%）。其中1例患者在手术结束时全身散在斑丘疹，考虑为荧光素钠过敏所致，予抗过敏治疗后皮疹逐步消退，其余患者均未见与神经导航、术中超声、荧光素钠相关的并发症。术后2例患者肌力得到改善，4例患者肌力无减弱，3例患者出现一过性的肌力下降，经康复锻炼后已逐步恢复正常。

三、讨论

随着人口老龄化的增加，脑恶性肿瘤逐渐增多，以胶质瘤和转移瘤最为常见，致死致残率极高，最大范围的安全切除肿瘤是该类患者术后长期生存的关键性因素[1,3,4]。当前多模态神经影像导航技术、神经电生理技术、荧光显微技术及术中超声等多种技术联合应用是脑肿瘤手术的发展趋势[5]。本研究采用的多模态MRI、术中超声及荧光素钠染色技术，实现脑结构影像与脑功能影像相结合，实时反映肿瘤的位置，以此制定手术方案并指导肿瘤切除。

图1 脑恶性肿瘤患者的影像资料

表1 各病理类型对应的荧光染色例数及切除程度

神经导航融合DTI是显示白质纤维束的唯一途径，是术前理解肿瘤与其周边重要神经纤维束的关键，该信息在术前常被整合于神经导航系统当中。研究证实DTI显示的白质纤维束与术中皮质下相关刺激结果具有93%的特异性和95%的敏感性[5]。融合DTI的神经导航有助于优化开颅手术切口的位置选择并尽量减少切口的大小，确保在充分暴露肿瘤的前提下减少创伤。此外，DTI纤维束成像技术可以使术者在术前意识到肿瘤所引起的纤维移位、变形、浸润、破坏及紊乱等情况，有利于术者评估手术切除程度及预后[6]。一般来说，完整的纤维通路预示患者有良好的预后，手术期间加以保护常可获得满意的效果。需要指出的是，由于脑脊液流失、脑压板的使用及重力作用等因素常导致导航出现漂移[7]。研究指出，术中白质束最大移动范围为-8～15 mm，平均（2.7±6.0）mm，且其漂移方向不可预测[8]。因此，靠近功能区或深部的肿瘤有必要在术中更新导航数据。本组病例术前神经导航下均能明确定位与锥体束的空间关系，根据导航所拟定的肿瘤位置在术中均得到证实，准确率达100%。

术中超声是一种经济、方便及可操作性强的检查手段，不受脑组织漂移的影响，可以实时定位并获得影像。由于肿瘤高度浸润性生长的生物学特点，尤其在高分级胶质瘤中，超声难以区分肿瘤边界与瘤周水肿组织带，这要求术者有足够的经验才能进行判断，且超声图像解剖分辨率及识别力低也是该技术的缺陷[9]。本组5例肿瘤靠近脑皮层，荧光模式下与超声定位的肿瘤位置一致性达100%（5/5）。另外4例因肿瘤位置较深，探头偏大无法深入瘤腔，无法进行定位比较。

荧光素钠可用于眼科眼底血管造影诊断，至今已使用60余年。静脉注射10 min内可快速分布到组织，血浆半衰期为23.5 min，2～3 d内即可在体内清除完毕[10]。荧光素钠几乎不能透过血脑屏障，当肿瘤生长并伴血脑屏障破坏时，荧光素钠即可渗入到肿瘤区域，在蔡司Pentero 900手术显微镜荧光模式下表现为边界清楚的黄绿样染色。有数据表明术中应用荧光素钠引导切除肿瘤是安全有效的，可显著提高肿瘤全切率[11]。尽管如此，荧光素钠显示的肿瘤边界与实际上的病理边界之间的关系并不清楚，目前也没有关于荧光素钠应用于脑胶质瘤手术切除的Ⅲ期临床试验的报道，荧光素钠在脑胶质瘤的应用仍处于研究阶段。而另一种经FDA批准的用于脑胶质瘤荧光显像的药物5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）则已应用于临床。5-ALA荧光依赖于肿瘤细胞原卟啉IX代谢，在深蓝绿的背景下显示出红色的肿瘤外形[12]。由于其成本高，皮肤致敏风险高等因素，该类药物仅在欧洲、日本、加拿大等少数国家应用[1,13]。有报道指出，经同一病理证实5-ALA所显示的脑肿瘤边界要大于荧光素钠染色的肿瘤边界，5-ALA比荧光素钠更适合检测边界区的肿瘤细胞[14]。然而，由于胶质瘤的浸润性质，很难区分肿瘤边界和正常脑实质，即使影像学上达到全切除，仍有肿瘤细胞存在于两种药剂的荧光染色边界之外，且坏死组织及囊变成分均无法清晰显示，对该技术有效性的置疑也曾有报道[15]。但是，与5-ALA及其他技术相比，荧光素钠是一种安全、简单、方便、价格低廉的技术，具有实时鉴别残余肿瘤组织的能力，目前在脑胶质瘤及转移瘤均有广泛研究。本组病例在荧光模式下可见肿瘤组织呈荧光染色8例，另1例病灶为放疗后坏死改变未出现荧光染色。荧光染色的病例中5例肿瘤靠近脑皮层，荧光模式下与超声定位的肿瘤位置一致性达100%（5/5）。

本组病例采用多种技术联合辅助切除功能区脑肿瘤，术中实时快速定位肿瘤并指导切除，肿瘤全切率高，新发功能障碍少，且经康复锻炼均可逐步恢复。笔者认为多技术联合应用可实现优势互补：（1）多模态神经导航技术可以于术前采用三维非侵入式显示肿瘤与白质纤维束及皮层功能区的关系，术前定位肿瘤位置，设计手术方案及入路，术中动态了解肿瘤切除的范围及深度，指导术者把握手术进程。术后复查磁共振解剖像和DTI扫描，可以明确肿瘤切除程度及皮质脊髓束的完整度，预测患者的预后情况。（2）术中实时超声图像可判断肿瘤切除的范围以及深部血管的位置，弥补因脑漂移导致的神经导航误差，从而提高肿瘤全切除率，使用方便快捷。（3）黄荧光的应用对于高级别的脑胶质瘤及脑转移瘤尤其有效，因血脑屏障的破坏，肿瘤染色明显，辅助定位脑肿瘤边界，且不受脑组织移位影响，指导肿瘤切除范围。（4）在荧光染色变浅或正常显色的肿瘤周边多点取样行病理检查，有助于辅助判断肿瘤切除程度。（5）电生理监测可使神经外科手术范围达到功能区边界而非解剖边界，尽可能安全的切除肿瘤浸润的瘤周组织。

总之，综合使用多种技术可以优势互补，从而确保最大限度地切除肿瘤，降低术后神经功能缺损的风险。