肾移植术后难治性肺部隐球菌感染1例

邱爽，陈虹，范铁艳，李俊，彭闪闪（武警总医院移植科，北京 100000）

肾移植是治疗慢性肾衰竭最有效的手段，但由于免疫抑制剂的应用，肾移植术后感染的发生率不断增加。文献报道，肾移植术后感染发病率为正常人的2倍［1］。肺部感染是肾移植术后最主要亦是最常见的感染并发症，其中真菌感染约占20%［2］。隐球菌感染病，是一种真菌感染类疾病，发病率也日趋升高［3］。但隐球菌感染的临床特点不明显，极易造成误诊和漏诊，给疾病的及时治疗带来了困难［4］。积极有效地提高疾病确诊率，及时有效地给予患者抗真菌治疗，成为提高隐球菌感染患者治愈率，降低病死率的关键。现对近年来本院进行肝肾移植术后隐球菌感染的1例患者的临床症状、影像学特点、实验室检查、治疗等做回顾性分析。

1 病例资料

患者男性，69岁，个体经营者，因“肾移植术后1年8月余，胸闷、憋气10天余”于2016年3月8日入院。既往高血压病史41年余，最高达160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），一直规律口服降压药，血压控制尚可。糖尿病病史30余年，否认肝炎、结核等传染病史。2007年我院体检时化验梅毒抗体阳性。4年前出现突发性右侧耳聋。无外伤及手术史。2011年因重度贫血输血400 ml。入院时胸部CT（图1a） 右肺及左肺下叶多发团片状影，左肺上叶多发微结节。入院后检验提示：C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP） 4.89 mg/L，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR） 49 mm/h，白细胞（white blood cell，WBC）2.38×109/L，血红蛋白（hemoglobin，HGB） 82 g/L，肌酐 （creatinine，Cr） 208 μmol/L；降钙素原、病毒全项、G试验、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV） DNA、CMVpp65未见明显异常。首先考虑细菌性肺炎，给予头孢曲松治疗，复查胸部CT无明显减轻，换用卡泊芬净，症状仍无明显缓解。2016年3月18日复查胸部CT无明显好转，加用伏立康唑，之后症状明显好转出院，定期复查胸部CT团片状影吸收（图1b）。2016年5月30日再次因胸闷、憋气，查胸部CT（图1c）显示：① “肺炎治疗后”改变，与老片比较有所加重；② 双侧胸腔积液以右肺为著伴右肺不张。继续伏立康唑治疗，并予胸水引流，行胸水常规、生化、脱落细胞、结核杆菌γ-干扰素释放实验均回报未见明显异常，胸水涂片均未找到细菌、真菌、抗酸杆菌，墨汁染色阴性。但1周后复查胸部CT除积液减少外，病灶无明显变化，遂转入胸外科行左下肺肿物楔形切除并送活检及组织培养，考虑为真菌感染。继续予伏立康唑治疗。但复查血常规出现粒细胞缺乏症，故停用伏立康唑，换用替考拉宁+亚胺培南+米卡芬净钠。2016年7月7日三〇一医院病理会诊： （左下肺叶） 肺肉芽肿性炎，组织细胞及肺间质内见真菌孢子，考虑肺隐球菌病。查乳胶凝集试验阳性。换用泊沙康唑，1周后复查胸部CT（图1d）病灶好转出院。出院后常规复查胸部CT病灶好转缓慢。2016年8月5日复查胸部CT （图1e） 病灶加重，换用氟康唑，随后门诊随诊复查（2016年11月23日）胸部CT病灶好转（图1f） 。

图1a 胸部CT 提示右肺多发团块状病灶；图1b经治疗后病灶略缩小；图1c病灶增加，且右肺胸腔积液； 图1d病灶部分吸收、缩小；图1e右肺病变加重、左肺新发病变图1f双肺病灶基本吸收消失。

2 讨 论

肾移植术后因免疫抑制剂的使用，导致获得性免疫功能下降是新生隐球菌病的易感因素。新生隐球菌常侵犯免疫缺陷患者，如器官移植受者、白血病、淋巴细胞减少、艾滋病及长期服用皮质类固醇和免疫抑制剂患者。肾移植术后隐球菌病一般发生于肾移植术后6个月［5］，本例患者隐球菌发病为移植术后1年8个月。长期应用激素和免疫抑制剂，导致机体免疫功能低下，这是肾移植术后感染隐球菌的最重要因素。除此之外，患者移植肾功能不全、贫血且营养不良，并合并基础疾病（糖尿病、高血压等），也是发生新生隐球菌感染的重要原因。

隐球菌几乎可累及所有器官，包括肝、皮肤、前列腺、泌尿道、眼、心肌、骨骼、阴茎［6］等，但主要靶器官仍是肺和大脑。本例隐球菌肺部感染患者以胸闷、憋气为主要症状，患者胸部CT影像学有结节、肿块及胸腔积液等病灶特点，无其他特殊表现。表明移植术后肺隐球菌病患者临床表现及影像学表现呈多样性及非特异性。对于有移植后免疫抑制高危因素，常规抗感染治疗无效，应尽早进行肺穿刺等辅助检查确诊，从而早诊断，早治疗，提高治愈率，降低病死率。对于暂时无法取得微生物学依据的患者，也可经验性抗真菌治疗后观察肺部病灶影像学变化情况。

本例患者先后予以卡泊芬净、伏立康唑、米卡芬净、泊沙康唑、氟康唑治疗，可以看出卡泊芬净及米卡芬净对于隐球菌等无抑制活性。伏立康唑、泊沙康唑可抑制隐球菌，但效果较弱，且易复发。最后加用氟康唑后病灶明显好转。根据2010年美国感染病学会更新隐球菌病处理临床实践指南［7］，对于脑膜脑炎或全身播散性隐球菌病的处理原则，首选两性霉素B〔3～4 mg /（kg·d）〕或两性霉素脂质体复合物〔5 mg/（kg·d）〕联合氟胞嘧啶〔100 mg/（kg·d） 〕持续 14天，随后进入巩固治疗阶段氟康唑（400 ～ 800 mg /d） 持续8 周，最后口服氟康唑（200 ～ 400 mg /d） 维持6～12个月。对有免疫抑制肺部隐球菌病患者，需作腰椎穿刺以除外脑膜炎。如果存在中枢神经系统感染，诱导治疗的剂量和疗程是不同的，并需要进行颅内压力监测，其治疗方案与无免疫抑制重症肺部隐球菌患者相同，发生急性呼吸窘迫综合征时，需要使用皮质类固醇治疗。轻中症患者，无弥漫肺部浸润、无严重的免疫抑制状态、无病原菌播散者，可采用氟康唑400 mg/d（6 mg /kg） 口服治疗6～12个月。

综上所述，肾移植术后患者由于免疫抑制剂的应用，以及合并移植后肾功能不全、贫血等因素，导致此类人群中隐球菌感染比例明显高于免疫功能正常患者。但因隐球菌感染的临床特点并不明显，极易造成误诊和漏诊，给疾病的及时治疗以及有效控制带来了极大的困难。临床医生可根据患者主要症状及影像学特点判断，注意与肺炎、肺结核、肿瘤鉴别，在抗菌药物及抗结核治疗无效，及早行病灶组织活检、血清乳胶凝集试验，可尽早发现，从而做到早诊断，早期足量规范治疗，降低病死率。