肝移植术后致死性马尔尼菲蓝状菌病1例报告

王卫利，康一生，高思楠，于立新，刘懿禾，沈中阳（天津市第一中心医院移植外科，卫生部危重病急救医学重点实验室，天津市器官移植重点实验室，天津市器官移植临床医学研究中心,天津 300192）

马尔尼菲蓝状菌（Talaromyces marneffei），原名马尔尼菲青霉菌（Penicillium marneffei），属于温度依赖双相型真菌，在37℃呈酵母相，25 ～ 35℃呈菌丝相。1956年在越南中华竹鼠的肝脏中首次发现该真菌［1］，1959 年命名为马尔尼菲青霉菌［2］，2011年，基于基因测序分类，更名为马尔尼菲蓝状菌［3］。1973年，DiSalvo等［4］报告了首例人类自然感染病例，之后，马尔尼菲蓝状菌病的临床病例报告逐渐增多，病例大多集中于艾滋病患者［5］。近年来，非艾滋病人的马尔尼菲蓝状菌病报告有增多趋势，研究发现，该病在非艾滋病人群的病死率较艾滋病人群高，可能与临床医师对非艾滋病患者的马尔尼菲蓝状菌病的认识不足，存在延误诊断和治疗有关［6］。本文介绍肝移植术后播散性马尔尼菲蓝状菌病1例，并对该病的流行病学、危险因素、临床特点等进行讨论，以提高该病的临床诊断及治愈率。

1 病例资料

患者男性，58岁，于入院前4个月余因“酒精性肝硬化、门静脉高压症、肝性脑病”在外院行原位肝移植术，术后早期移植肝功能恢复顺利。术后3个月余，复查发现肝功能异常，血清总胆红素约300 μmol/L，当地医院考虑排斥反应，给予经验性甲泼尼龙抗排斥冲击治疗，后给予三联维持抗排斥治疗（甲泼尼龙+他克莫司+霉酚酸酯），肝功能改善不明显，血清总胆红素约180 μmol/L。外院考虑胆道并发症转入天津市第一中心医院移植外科治疗。入院后查体：患者神志清楚，精神弱，营养不良。慢性病容，周身黄染，左侧颜面部及头皮布满小脓疱。双肺听诊散在痰鸣音，心脏听诊未及病理性杂音。腹部稍膨隆，肝脾肋下可触及，移动性浊音阳性。双下肢中度指凹性水肿。血常规：白细胞11.92×109/L，血红蛋白81 g/L，血小板21×109/L，中性粒细胞百分比94.5%；凝血功能：凝血酶原时间23.80秒，INR 2.09，纤维蛋白原1.16 g/L；血生化：总蛋白42.3 g/L，白蛋白30.8 g/L，丙氨酸转氨酶13.0 U/L，天冬氨酸转氨酶 8.6 U/L，总胆红素 179.59 μmol/L，直接胆红素166.72 μmol/L，碱性磷酸酶55.0 U/L，γ-谷氨酰转肽酶34.0 U/L，尿素氮28.4 mmol/L，血肌酐151.00 μmol/L，超敏C反应蛋白41.65 μmol/L；他克莫司血药谷浓度8.4 ng/ml；自身免疫性肝炎系列抗体（-），群反应抗体（-），乙型肝炎病毒-DNA＜50 U/ml，EB病毒- DNA＜400拷贝/ml，巨细胞病毒- DNA＜400 拷贝/ml。超声检查提示移植肝大血管血流未见异常，行胆道造影提示胆管吻合口轻度狭窄，予以更换胆道引流管，经验性头孢哌酮-舒巴坦抗感染治疗，补蛋白利尿，降低免疫抑制剂用量等综合治疗，患者肝肾功能有恢复趋势，体温波动于37.5 ～ 38.5℃。

患者左侧颜面部及头皮布满小脓疱（图1a），追问病史，皮疹发生于本次入院前约4天，开始呈小丘疹，逐渐化脓并中央破溃凹陷，伴有瘙痒，我院皮肤科会诊考虑真菌感染可能性大，并行皮肤活检，同时行胸部CT（图1b）检查发现双肺多发大小不等结节，内可见小空洞，纵隔内多发小淋巴结，右侧多发肋骨陈旧性骨折。皮疹及肺部病变提示可能为真菌感染，入院后第3天开始经验性伏立康唑抗真菌治疗，同时进一步降低免疫抑制用量。治疗过程中，患者皮疹开始缩小，部分破溃结痂。伏立康唑用药开始第4天，患者出现消化道出血，转入我院移植监护室治疗。转入后，给予患者输注新鲜冰冻血浆及悬浮红细胞、止血、抑酸等治疗，患者循环恢复稳定，尿量逐渐增多，并继续伏立康唑抗真菌治疗。之后，患者出现移植肝功能恶化，凝血障碍加重，并出现严重骨髓抑制，三系进行性下降，尤其是血小板计数严重低下，间断输注血小板，血小板计数仍波动于（9 ～ 30）×109/L，再次继发性消化道出血，合并呼吸道出血及胆道来源的革兰阴性杆菌败血症，患者伏立康唑抗真菌治疗的第14天死于感染性休克。治疗过程中，检测血1，3-β-D葡聚糖（-），血半乳甘露聚糖（-），血隐球菌荚膜抗原（-）；结核T-SPOT（-），血结核DNA（-），痰抗酸染色（-）；血肺炎支原体抗体（-）。皮肤活检病理结果：真皮及皮下多发小脓肿，PAS染色可见孢子样真菌，考虑马尔尼菲蓝状菌（图1c）。支气管镜下肺活检病理结果：肺内大量单核巨噬细胞浸润，偶见少量菌丝，巨噬细胞内可见酵母样真菌，考虑马尔尼菲蓝状菌（图1d）。

图1：a：右侧颜面部皮疹，呈多发小脓肿，部分中央破溃凹陷；b：胸部CT可见双肺多发小结节，部分中央有空洞；c：皮肤活检可见椭圆形，腊肠样孢子（×200，PAS染色）；d：支气管镜下肺活检可见圆形孢子（×1000，HE染色）。

2 讨 论

2.1 流行病学及危险因素：马尔尼菲蓝状菌病是一种东南亚地区的地方病，现有的病例主要来自东南亚国家、中国华南（广东、广西、湖南等）地区，或者患者有在上述地区旅居史［7-10］。本病的传播途径尚不完全清楚，竹鼠被认为是该菌的宿主［11-13］，竹鼠洞穴周围的土壤中含有大量的病菌，一般认为吸入带病菌的尘土是人类感染该病的主要途径。

1973年报告的首例自然感染的马尔尼菲蓝状菌病发生在一位患有Hodgkin病的驻东南亚地区的美国大使［4］，之后的10 ～ 15年，马尔尼菲蓝状菌病在东南亚的泰国、中国香港及中国华南地区有一些散在的发病报告［6］。由于人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）是在1981年才正式确认，因此，早年的病例均未能明确HIV感染状态。20世纪80年代后期，随着HIV实验室检测的开展，马尔尼菲蓝状菌病在艾滋病人群的发病报告显著增多［5，14］。近年来，随着新型抗艾滋病药物的应用及其他防控措施的落实，马尔尼菲蓝状菌病在艾滋病患者的发病报告有下降趋势，而在非艾滋病患者中的发病报告有所增多，发病人群主要包括单基因免疫缺陷病［15］、自身免疫性疾病［16-19］、恶性肿瘤［20］、造血干细胞移植［21］、实体器官移植［22］等患者，可能与这些患者接受一些新型的T细胞耗竭药物［23］、B 细胞耗竭药物［24］及分子靶向药物［25］等的治疗有关。

在实体器官移植［21-22，26-31］，马尔尼菲蓝状菌病常被认为是一种罕见的机会性感染，过度的免疫抑制是发病的危险因素。移植术后的马尔尼菲蓝状菌病可能是术后直接感染或潜在感染的再激活，也有来源于供体感染的个案报告［32］。马尔尼菲蓝状菌为条件致病真菌，仅在免疫功能缺陷时易于感染致病，因而避免过度的免疫抑制是预防该病的关键。

2.2 临床特点：尽管也有局限性马尔尼菲蓝状菌病的报告，但绝大多数报告为播散性病例，主要累及肺、肝、脾、淋巴结、皮肤、骨关节、血液系统、消化道淋巴组织等［33-34］。主要症状为发热，多为不规则发热，持续时间长。患者多数伴有不同程度贫血、血小板减少、肝脾肿大和浅表淋巴结肿大。肺部受累多见，表现为咳嗽、咳痰、痰中带血丝或喘息， X线检查可见肺部浸润影或肺部脓肿影［35-36］，还可累及消化道淋巴组织，出现腹痛、腹泻、脓血便等［37］。骨受累可表现为溶骨性损害，甚至骨折［38-39］。皮肤损害是播散性马尔尼菲蓝状菌病的临床特征，70%以上的播散性感染累及皮肤，皮损常见于面部、躯干上部及上肢，皮损形态多样，可表现为丘疹、斑丘疹、结节、坏死性丘疹、传染性软疣样丘疹等，以传染性软疣样周围隆起、中央坏死性脐窝状凹陷的损害较为特殊，具有一定提示作用，常成为播散性病例首先引起注意的体征。皮损中容易查到马尔尼菲蓝状菌，对临床诊断很有帮助。

马尔尼菲蓝状菌病可通过血液、骨髓或病变组织培养分离病原菌或组织病理学找到病原菌来明确诊断。该菌室温培养1周即有生长，有典型的帚状枝，菌落含特殊的可溶性红色色素，37℃培养时呈酵母相，镜下可见圆形、椭圆形、长型酵母样细胞，部分有横隔［40］。组织病理显示为化脓性肉芽肿，中心坏死，有大量的单核巨噬细胞浸润其中。PAS等真菌染色法可以显示巨噬细胞内的酵母相真菌。桑葚状细胞团、腊肠状细胞和横壁是马尔尼菲蓝状菌的主要组织形态学特征，具有诊断意义［41］。真菌的血清学检查包括1，3-β-D葡聚糖、β-半乳糖苷酶等，对马尔尼菲蓝状菌的诊断意义尚不明确。播散性马尔尼菲蓝状菌病，常需要与其他的机会性感染相鉴别，如结核病、组织胞浆菌病、新型隐球菌病、弓形虫病、奴卡菌病等。

播散性马尔尼菲蓝状菌病的治疗包括两个方面：① 尽可能纠正或去除过度的免疫抑制状态；② 尽早全身应用有效的抗真菌药物。目前认为对马尔尼菲蓝状菌病有效的抗真菌药物包括两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑及伏立康唑。但对于马尔尼菲蓝状菌这类少见的感染，由于缺乏随机对照试验资料，最佳的治疗药物和剂量的选择仍有较大的限制，且治疗往往持续时间长，许多抗真菌药物相当昂贵且有潜在的药物相互作用和/或毒性反应，所以建议抗真菌治疗尽可能参考实验室药敏结果指导药物选择，并密切监测可能的药物毒性反应，对于伏立康唑，建议进行药物浓度监测指导用药剂量调整。

本例患者肝移植术后3个月发现肝功能异常，给予甲泼尼龙冲击治疗，并维持较高的免疫抑制水平，可能是该患者发病的危险因素。患者临床表现为发热、头面部皮损、肺部脓肿及空洞、贫血、血小板减少、消化道出血、溶骨性损害及骨折等，化验不支持结核及隐球菌等感染，皮肤及肺活检病理证实马尔尼菲蓝状菌病。另一方面，该患者长期居住中国北方地区，不能除外供体来源的感染，但该患者病程中并未行肝穿刺病理活检，而目前对于马尔尼菲蓝状菌这类罕见病原体尚未要求行供体筛查，因此是否供体来源的感染未能证实。

总之，对于实体器官移植受者，临床表现发热、典型皮疹、肝脾淋巴结肿大等，特别是患者或供体来自流行地区，需对马尔尼菲蓝状菌病高度警惕，尽早诊断治疗，以提高该病的治愈率。

致谢：本文图片分别由皮肤科曾三武主任医师、病理科李艳医师及检验科陈锦艳老师提供并给予相应指导，一并致谢。