达沙替尼和伊马替尼的不良反应信号检测研究

吴邦华 闫康 陈力

中圖分类号 R51 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）20-2840-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.20.23

摘 要 目的：挖掘达沙替尼和伊马替尼的不良反应（ADR）信号，为两药的临床安全使用提供参考。方法：采用关于达沙替尼和伊马替尼的报告比值比法（ROR）和比例报告比值法（PRR），对美国FDA不良事件报告系统2012年第4季度-2016年第4季度共17个季度的比例失衡法中的报告进行数据挖掘，使用国际医学用语字典对报告中的ADR描述用语进行标准化，并对经两种方法检测同时有信号的ADR进行二次筛选。结果与结论：共得到达沙替尼ADR信号505个，伊马替尼ADR信号929个；经二次筛选后得到达沙替尼ADR信号351个，伊马替尼ADR信号649个，其中有153个信号为达沙替尼和伊马替尼的重叠信号。本研究所得到的达沙替尼和伊马替尼的ADR信号与已知的相关安全性信息基本一致，其ADR主要累及胃肠系统、血液及淋巴管、肾脏及泌尿系统、心血管和肌肉骨骼等方面。但也发现药品说明书有收录不全之处，如检测到的达沙替尼可能引起泌尿系统相关ADR的信号在其药品说明书中尚未提及，且伊马替尼可引起左心房与右心房扩张的ADR信号也均未收录于其说明书中；而伊马替尼说明书提到的常见ADR如头痛等，却未在本研究信号强度前50位出现。此外，两药的ADR也各有不同之处，如眶周水肿、眼部水肿等7个ADR信号中，伊马替尼远远强于达沙替尼；而心包积液、胸腔积液等5个ADR信号中，达沙替尼远远强于伊马替尼。这提示临床应注意根据患者个体情况选择用药。

关键词 达沙替尼；伊马替尼；不良反应信号；比例失衡法；报告比值比法；比例报告比值法

ABSTRACT OBJECTIVE： To mine the ADR signals of dasatinib and imatinib， and to provide reference for safe use of two drugs in clinic. METHODS： ROR and PRR method of disproportionality measures were used to mine the data in the reports about dasatinib and imatinib of 17 quarters from FDA ADE Reporting System during the fourth quarter of 2012-the fourth quarter of 2016. ADR description terms in reports were standardized with international medical terms dictionary. ADR with signal detected by both methods were screened again. RESULTS & CONCLUSIONS： Totally 505 ADR signals for dasatinib and 929 ADR signals for imatinib had been found by ROR and PRR. After re-screening， there were 351 ADR signals for dasatinib and 649 ADR signals for imatinib， including 153 ADR signals for both dasatinib and imatinib. ADR signals for both dasatinib and imatinib obtained in this study were in agreement with known safety information. ADR mainly occurred in gastrointestinal tract， blood and lymphatics， kidney and urinary system， cardiovascular and musculoskeletal tissue， etc. However， incomplete information in the instructions was also found， such as possible urinary system-related ADR signals caused by dasatinib were detected in this study is not mentioned in drug instruction； imatinib could cause ADR signals of left atrium and right atrium dilation， which were not included in their instructions. Common ADRs， such as headaches， metioned in drug instructions of imatinib，did not appear in the top 50 signal intensities in this study. In addition， the ADR of the two drugs also varied， such as 7 ADR signals as periorbital edema and ocular edoma of forimatinib were much stronger than dasatinib； 5 ADR signals of dasatinib， such as pericardial effusion and pleural effusion were much stronger than imatinib， indicating clinical drug selection should be based on individual situation of patients.

KEYWORDS Dasatinib； Imatinib； ADR signals； Measures of disproportionality； ROR； PRR

分子靶向药物伊马替尼和达沙替尼均属于酪氨酸激酶抑制剂，分别于2001年[1]和2006年[2]被美国FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病，目前均已在国內上市，其较常见的不良反应（ADR）累及器官/系统主要集中在血液、胃肠道、心血管和肌肉骨骼等方面。目前国内已有关于达沙替尼[3]和伊马替尼[4]ADR的病例分析报道，但尚无关于达沙替尼和伊马替尼ADR信号的系统分析报道。本研究利用数据挖掘技术对两种药物进行ADR信号检测，旨在为两药的临床安全使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究资料来源于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）。FAERS数据来源为自发呈报系统（SRS），报告者为卫生健康工作人员或患者，由其自发向FAERS数据库报告ADR信息。收集FAERS数据库中2012年第4季度-2016年第4季度共17个季度的报告数据，包括人口资料、药物使用信息、ADR、结果、报告来源、日期和原发疾病等内容，将其导入SQL数据库中。排除重复报告后，共得到“首要怀疑药物”的相关报告38 412 726例，从中筛选出用药名称为Dasatinib（达沙替尼）或Sprycel（施达赛）且为首要怀疑药物的报告，共27 486例；筛选出用药名称为Imatinib（伊马替尼）或Gleevec（格列卫）且为首要怀疑药物的报告，共36 459例。

1.2 研究方法

国内外用于药物ADR信号检测的数据挖掘方法主要是比例失衡法[5]。其原理是比较目标药物-事件的出现频率与背景频率的差异，即在一个包含所有药物-事件报告的数据库中，当目标药物-事件组合（DEC）的出现频率明显高于整个数据库的背景频率并且达到了设定的阈值，就认为产生了一个信号（Signals）[6]。

比例失衡法主要包括报告比值比法（ROR）、比例报告比值法（PRR）、综合标准法（MHRA）、贝叶斯置信度递进神经网络法（BCPNN）和伽马泊松分布缩减法（MGPS）等[7]。由于ROR法和PRR法具有计算简单、能估计相对危险度、可减少由于对照组选择所带来的偏倚、计算结果一致性好等特点[8]，因此本次研究使用了比例失衡法中的ROR法和PRR法。比例失衡法均采用四格表，再利用对应的公式计算出ROR值和PRR值，数值越大，信号就越强，说明目标药物与目标ADR之间的统计学联系越强，详见表1、表2（表中95%CI是指95%置信区间）。

1.3 数据处理方法

由于SRS的ADR描述用语具有多样性，因此使用特定的术语集或字典将其重新编码能使原本复杂多样的ADR描述用语标准化，以便研究和统计。由于本研究所用数据库FAERS采用的是国际医学用语字典（MedDRA）编码，因此本研究也采用MedDRA对报告中的ADR描述用语进行标准化，以免将相同的ADR重复统计。本次研究主要使用的术语为MedDRA中的系统器官分类（SOC）和首选术语（PT），其中SOC为ADR的分类，PT为ADR的标准名称。

筛选出报告数>3的PT，统计其四格表（表1）中的各值。应用ROR法和PRR法的公式分别计算相应ROR值、PRR值及各自的95%CI。ROR法出现信号的判别方式为：若报告数>3，ROR 95%CI的下限>1，则提示生成一个信号。PRR法出现信号的判别方式为：若报告数>3，PRR值>2，PRR 95%CI的下限>1，则提示生成一个信号。

由于ROR法和PRR法均有很强的灵敏性，因此较容易出现假阳性信号[9]。为避免出现假阳性信号且筛选出信号较强、较常出现的PT，本研究选取经两种方法检测同时有信号的PT作为研究对象，并提高阈值，将有信号的PT进行二次筛选。筛选方法为：目标药物的目标ADR报告数（即四格表中的a）>5，所有药物的目标ADR报告数（即四格表中的a+c）≥100。

2 结果

2.1 ADR信号检测结果

将筛选出的PT用ROR法和PRR法进行计算后，共得到达沙替尼ADR信号505个，伊马替尼ADR信号929个，均为使用ROR法和PRR法检测的重合信号。经过二次筛选后，得到达沙替尼ADR信号351个，伊马替尼ADR信号649个。达沙替尼和伊马替尼信号强度排前50位的ADR分别见表3、表4（表中按ROR值排序）。

2.2 ADR信号重叠情况

将达沙替尼与伊马替尼经二次筛选后的ADR信号进行统计，共计153个重叠信号。将重叠信号按MedDRA中的SOC进行分类后显示，胃肠系统疾病有23个信号，血液及淋巴管类疾病有19个信号，皮肤及皮下组织类疾病有15个信号，呼吸系统、胸及纵隔疾病有15个信号，全身性损害及给药部位反应有14个信号等，详见表5。

2.3 达沙替尼与伊马替尼ADR信号强度差别

对两药的ADR重叠信号进行比较，结果153个ADR重叠信号中有99个信号的伊马替尼的ROR值和PRR值均大于达沙替尼，即伊马替尼的ADR信号强于达沙替尼。其中，眶周水肿、基因突变、眼部水肿、慢性移植物抗宿主病、眼出血、血铁减少和白血病等7个ADR中，伊马替尼的信号远远强于达沙替尼，且损害集中于眼部；而胸腔积液、心包积液、肺出血、肺水肿和痤疮等5个ADR中，达沙替尼的信号远远强于伊马替尼，且损害集中于心肺方面，详见表6。

3 讨论

3.1 ADR信号分析

本研究所得到的达沙替尼和伊马替尼的ADR信号与已知的相关安全性信息基本一致，其ADR主要集中在胃肠系统、血液及淋巴管、肾脏及泌尿系统、心血管和肌肉骨骼等方面，包括出血、血液异常、体液滞留、胸腔积液、QT间期延长、心律失常、肌肉骨骼疼痛等。这些ADR与药品说明书中收录的ADR大致相同，证实了该研究方法的可信度。这部分两者共同的ADR很可能与酪氨酸激酶抑制剂这类药物的药理毒理作用相关。但两药的ADR也各有不同之处，例如眶周水肿、眼部水肿等6个ADR信号中，伊马替尼远远强于达沙替尼，提示临床对于有眼部疾病的患者应避免选用伊马替尼，而更宜选用达沙替尼；而心包积液、胸腔积液等5个ADR信号中，达沙替尼远远强于伊马替尼，提示临床对于合并有心肺疾病的患者应避免选用达沙替尼，而更宜选用伊马替尼。

本研究也发现了药品说明书收录不全之处。例如，对比达沙替尼说明书与本研究中达沙替尼信号强度排前50位的ADR可以发现，本研究所检测到的达沙替尼可能引起泌尿系统相关ADR的信号，包括肾病综合征、血尿酸异常、肾小球肾炎均是其说明书未提及的。这几个ADR信号不但与达沙替尼相关性较高，而且发生率也较高。这提示临床使用达沙替尼应重视其对患者泌尿系统的损伤。对比伊马替尼说明书与本研究中伊马替尼信号强度排前50位的ADR可以发现，本研究所检测到的伊马替尼可引起左心房与右心房扩张的ADR信号，均未收录于其说明书中；而伊马替尼说明书中提到的常见ADR如头痛等，却未在本研究信号强度前50位出现，提示头痛的发生与本药可能并无较大关联。上述结果表明，达沙替尼和伊马替尼说明书应根据其在临床的应用情况进行不断更新。

3.2 本研究方法的优点与缺陷

传统药品说明书收录的ADR，由于存在受试者选择有严格的条件、研究人数有限、研究时间有限等制约因素，上市前临床试验无法完整地获得药品的安全性信息，而上市后的ADR信号检测可以部分弥补上述不足。本研究为上市后ADR信号检测研究，所用数据来源于SRS，其样本来自真实世界，因此用药患者的情况具有多样性，且样本量大，故而有机会发现上市前临床研究难以发现的罕见ADR。但由于并非所有的市售药品发生的ADR都会在SRS中上报，也并非所有发生ADR的患者都会上报其发生ADR的信息，因此通过SRS无法得到总体用药人群数量信息与总体实际发生ADR的人群数量信息，从而无法计算ADR的发生率。若需要据此更新药品说明书，相关ADR的发生率应写为不详。如需进一步了解该ADR信号的具体特点，可采用其他药物警戒方法进行进一步研究。

此外，本研究所用数据库中可能存在激发报告。例如，若监管部门公开提出了某个药物可能存在导致某个ADR的风险或发生了某些关于药物ADR的社会新闻，那么在一段时间内，关于该药物-事件组合的报告数可能会由于医务人员的关注而增多，从而影响信号检测的结果。

ROR法和PRR法的灵敏度较高，因此较容易出现假阳性信号。对于这样的局限性，本次研究采取的措施为同时使用两种方法进行检测，并提高阈值，进行二次筛选，由此可以有效地减少假阳性信号。

从本研究结果来看，两药的ROR值和PRR值基本一致。理论上，ROR值一般不会因为对某一药物或某一事件的低报而受影响，因此ROR法比其他方法的偏倚更少。Rothman KJ等[10]认為，ROR法优于PRR法，原因在于ROR法对比值比或危险度进行了一致性估计。即使只有一种不良事件与研究药物有关，PRR作为比值比或危险度的估计会引起偏倚，而ROR法则能够有效消除这些偏倚。理论上而言，PRR值或ROR值越高，ADR发生与该药关系越密切；同时某个ADR报告占比越高，提示该药发生此类ADR的可能性越高。

最后，虽然通过比例失衡法计算所得到的信号表示目标药物与目标ADR在统计学上有关联性，但并不能代表目标药物与目标ADR在生物学上有因果联系[11]。其关联性还需进一步评估，如通过进行临床研究进一步观察证实等。

参考文献

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[ 5 ] 任经天，王胜锋，侯永芳，等. 常用药品不良反应信号检测方法介绍[J]. 中国药物警戒，2011，8（5）：294-298.

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[ 9 ] 李苑雅，张艳，沈爱宗. 基于自发呈报系统药品不良反应信号检测方法的研究进展[J]. 安徽医药，2015，19（7）：1233-1236.

[10] ROTHMAN KJ，LANES S，SACKS ST. The reporting odds ratio and its advantages over the proportional reporting ratio[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2004，13（8）：519-523.

[11] 张晓兰，夏佳. 浅谈药物警戒中的安全信号与信号管理 [J]. 药物流行病学杂志，2012，21（2）：90-94.

（收稿日期：2018-03-01 修回日期：2018-09-10）

（编辑：孙 冰）