脂蛋白相关性磷脂酶A2的临床研究新进展

黄荣哲 黄朝任 陈海燕

[摘要]动脉粥样硬化性心血管疾病属于临床上致残及致死的主要原因，除了血脂异常之外，氧化应激与炎症均属于动脉粥样硬化发生与发展的主要机制。脂蛋白相关性磷脂酶A2（Lp-PLA2）属于具有血管特异性的炎症标志物，若能夠全面掌握其相关知识，在诊断高危心脑血管疾病患者中具有重要意义。本文对此展开综述，分析脂蛋白相关性磷脂酶A2的生物学特征、检测方式以及与动脉粥样硬化的相关性。

[关键词]脂蛋白；磷脂酶A2；心脑血管疾病；动脉粥样硬化

近几年，我国动脉粥样硬化发生率日趋增长，临床上通过不断深入研究发现，患者动脉粥样硬化的发生与发展过程中，可能存在多种炎症细胞及介质，其中炎症属于疾病发展过程中主要因素。目前Lp-PLA2受到医疗界广泛关注，其属于磷脂酶A2超家族成员，同时与动脉粥样硬化相关疾病具有一定相关性[1]。临床上应及时检测其水平，可准确评估心脑血管疾病风险性，并为患者治疗及预后提供有效参考价值[2]。因此本文对Lp-PLA2的临床研究进行综述，为患者尽早诊断并及时采取有效治疗提供保障。

1 脂蛋白相关性磷脂酶A2的生物学特征

Lp-PLA2属于血小板活化因子胰腺水解酶，能够有效催化脂蛋白，与细胞膜上的甘油磷脂二位酰基酯键发生水解，从而产生非酯化脂肪酸与溶血磷脂的酶族。虽然Lp-PLA2属于扩大性磷脂酶A2超家族成员，但与其他成员不同，其活性能力并不依靠Ca2+。Lp-PLA2主要是由441个氨基酸残基构成，其相对分子质量50*103。人们机体循环中Lp-PLA2主要是由成熟的巨噬细胞与T淋巴细胞发生结合反应，并产生分泌，极易受炎症介质影响。临床上认为Lp-PLA2是以脂蛋白颗粒结合的方式存在，以载脂蛋白Bl00为主，少数为载脂蛋白A以及脂蛋白a[3-4]。严格按照其存在的位置、底物特异性、辅助因子需求以及生物学特征可分为胞浆型、分泌型、非Ca2+依赖型以及其他型。

Lp-PLA2浓度与活性能力可受较多因素影响，循环系统中Lp-PLA2可能与患者性别、年龄以及吸烟史息息相关。根据相关报道显示[5]，性别与种族属于影响Lp-PLA2活性能力的主要因素，因此临床上首先应确定性别与种族后在对Lp-PLA2进行诊断。

2 Lp-PLA2检测

近几年，Lp-PLA2检测被广泛应用于临床，检测方式包括浓度检测以及活性检测，均可采取酶联免疫吸附试验以及比色活性分析法。其中酶联免疫吸附试验检测Lp-PLA2时，应选择患者血清或者血浆，从而检测其中Lp-PLA2浓度，属于实验室常用方式。采取双抗体夹心法检测Lp-PLA2浓度时，可选择单抗包被微孔板制作成固相抗体，采取辣根过氧化物酶作为酶标记物[6]。严格按照标准曲线观察样品中Lp-PLA2水平，根据厂家具体要求，分析前按照不同倍数进行稀释，随后在检测。而比色活性分析法能够检测Lp-PLA2活性能力，将PAF-H3作为反应底物，活性表示为nmol/（min/ml）。同时此方式可将微孔板作为载体进行检测，标本类型不受限制，但适用范围较小[7-8]。

随着医疗水平不断进步与发展，为了更加快速准确的检测Lp-PLA2，专业人士仍在继续研究，其中芯片技术以及蛋白基因组学等新型检测技术可能被应用于检测中，从而为疾病诊断与治疗提供辅助效果9]。

3 Lp-PLA2与动脉粥样硬化的关系

低密度脂蛋白的氧化修饰属于动脉粥样硬化早期病变的主要过程，其中患者血液循环中Lp-PLA2可能依附在低密度脂蛋白上，并随之被转移至血管内膜中。在低密度脂蛋白颗粒内，Lp-PLA2水解氧化修饰的磷脂酰胆碱能够分泌溶血磷脂酰胆碱以及氧化脂肪酸，同时其二者属于促炎性递质，具有刺激粘附及细胞因子出现的作用，使单核细胞从管腔向内膜堆积，堆积的单核细胞衍生为巨噬细胞，并将氧化性低密度脂蛋白吞噬后，转变成泡沫细胞，当其凋亡后即可形成动脉粥样硬化斑块[10-11]。其中有部分巨噬细胞以及泡沫细胞可能被活化，从而产生较多Lp-PLA2重新回到循环中，加重动脉粥样硬化发展。动脉粥样硬化可产生细胞因子与蛋白酶，从而对纤维帽的平滑肌以及胶原基质产生降解反应，使斑块破裂，从而造成动脉粥样硬化发生以及发展，甚至产生心血管性事件[12]。

目前临床上已经确认动脉粥样硬化中Lp-PLA2的来源方式，包括（1）循环过程中与低密度脂蛋白发生结合后产生，并经过动脉内膜进入内膜硬化的病灶；（2）动脉粥样硬化中的炎症细胞合成产生，但关于Lp-PLA2在动脉粥样硬化中的其他作用机制尚未明确，还需要专业人士作进一步研究[13]。

4 流行病学

临床上较多流行病学报道中显示血浆Lp-PLA2浓度与活性能力可能与心血管疾病有关，并成为其发生的风险因素之一。既往研究表明，随机选择具有高风险性的心血管疾病患者作为研究对象，分别采取斯伐他汀与安慰剂进行治疗，结果发现大部分患者的Lp-PLA2浓度、活性、脂质、载脂蛋白A与B均处于基线水平，但Lp-PLA2活性能力与闭塞性冠状动脉产生的心肌梗死呈现弱相关性[14-15]。另外通过改善载脂蛋白类因素后发现无意义，说明Lp-PLA2活性能力与心血管事件的相关性处于脂类水平。斯伐他汀可有效减少Lp-PLA2浓度与活性能力，无论是高水平还是低水平的Lp-PLA2参与者中，斯伐他汀血管事件的降低程度较为相似。因此可利用流行病学解答其调查结果时，应首先考虑脂类水平变化。关于Lp-PLA2是否属于动脉粥样硬化的风险标志物，仅通过流行病学调查无法获得准确结果，同样Lp-PLA2与脂类的相关性无法确定一个风险因子能够独立存在于另个风险因子中[16-17]

5 Lp-PLA2特异性抑制剂

Lp-PLA2不仅能够成为临床上诊断动脉粥样硬化的主要指标，同时还可作为治疗的新靶点。近几年关于Lp-PLA2特异性抑制剂darapladib的相关报道日渐增多，具有较大的临床评估价值。根据相关报道中显示[18]，选择冠心病患者作为研究对象，均经过冠状动脉造影确诊，分别采取darapladib与安慰剂进行治疗，随访一年，结果发现两组总斑块体积变化比较无明显差别，但采取darapladib治疗的患者的Lp-PLA2水平明显降低，可有效防止坏死的核心病灶扩大，因此说明darapladib具有避免坏死中心继续增大的作用，可成为临床上决定斑块易损程度的主要因素[19-20]。

6 小结

临床上认为Lp-PLA2不仅在动脉粥样硬化斑块發生与发展中具有一定意义，同时可有效提高斑块不稳定型，并扩张坏死中心。另外临床上即将开展STABILITY临床试验，将不同国家的受试者分为两组，分别采取常规治疗以及常规治疗基础上联合darapladib或者安慰剂，从而观察两组治疗结果，从而确定darapladib在冠心病患者心脑血管事件发生中的应用价值。虽然Lp-PLA2的具体机制尚未完全明确，但在患者种族及性别中存在较大差异，还需要专业人士开展更多实验进行验证，从而为动脉粥样硬化性的诊断与治疗提供保障。

参考文献：

[1]郑永红，鹿秀霞，陈德伟等.脂蛋白相关性磷脂酶A2与冠状动脉病变程度及心功能变化的关系[J].中国全科医学，2015，18（20）：2398-2401.

[2]谭祥地，林嘉隆.血浆脂蛋白相关性磷脂酶A2水平在冠心病患者诊断中的价值[J].心肺血管病杂志，2017，36（6）：454-457.

[3]林秀红，徐明彤，麦梨芳等.新诊断2型糖尿病患者血浆脂蛋白相关性磷脂酶A2及分泌型磷脂酶A2水平与动脉粥样硬化的相关研究[J].中华内分泌代谢杂志，2016，32（6）：470-474.

[4]张彤格，贾玫.脂蛋白相关性磷脂酶A2与冠心病相关性研究进展[J].中华检验医学杂志，2015，38（7）：493-497.

[5]陈绮映，王丽丽，罗颖等.血浆脂蛋白相关磷脂酶A2活性与冠状动脉粥样硬化性心脏病血管病变支数的关系[J].岭南心血管病杂志，2017，23（4）：373-376.

[6]班茹，夏章勇，霍成举等.脂蛋白相关性磷脂酶A2与缺血性脑卒中的相关研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志，2015，17（11）：1227-1229.

[7]林秀红，徐明彤，麦梨芳等短期胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者血浆脂蛋白相关性磷脂酶A2及分泌型磷脂酶A2水平的影响[J].中华内科杂志，2017，56（2）：127-129.

[8]王晓菲，张俊峰.脂蛋白相关磷脂酶A2水平与动脉粥样硬化斑块形成、稳定型及病变程度关系的探讨[J].内科急危重症杂志，2017，23（4）：289-292.