T3N0乳腺癌患者PMRT对生存影响的meta分析

马羽茜，胡 婷，赵艳霞 （华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心，湖北武汉430022）

0 引言

乳腺癌是全世界女性癌症死亡的主要原因，占女性癌症死亡的15%［1］。早期乳腺癌是一种高度异质性疾病，不同亚型的复发和生存风险显著不同［2］。乳腺癌根治术通常是早期乳腺癌有效的局部治疗方法。乳腺癌术后放射治疗（postmastectomy radiotherapy，PMRT）能够降低局部复发（local recurrence，LRR）的风险，增加高危乳腺癌患者的生存率，但在低危患者中使用PMRT仍存在争议［3］，例如对于T3N0乳腺癌患者，NCCN指南推荐应考虑术后胸壁放疗和区域淋巴结照射 （ reginal nodal irradiation， RNI）［4］； 而在DEGRO（Breast Cancer Expert Panel of the German Society for Radiation Oncology）［5］和 SIGN （ Scottish Intercollegiate Guidelines Network）［6］指南中 PMRT 只适用于具有高危因素的T3N0患者。美国放射学会对乳腺癌根治术后标准放疗提出，“鉴于相互矛盾的前瞻性和回顾性数据，T3N0患者的治疗应继续高度个性化”［7］。

本文通过对回顾性研究的meta分析，探讨PMRT对T3N0乳腺癌患者生存预后的影响，为临床乳腺癌个体化治疗提供依据。

1 资料和方法

1．1 文献检索 通过在 2018－04－01／2018－04－10对 Pubmed、the Cochrane Library、EMBASE、Web of Science数据库的查阅，使用“（（（（PMRT） OR Ost⁃mastectomy Radiotherapy）） AND （（（（（（Breast Canc⁃er） OR Breast Neoplasms） OR Breast Carcinomas） OR Mammary Neoplasms） OR Mammary Cancer） OR Mam⁃mary Carcinomas）） AND （（（T3） OR Node Negative）OR T3N0）”做为检索词。

1．2 纳入与排除标准 纳入标准：①前瞻性或回顾性研究；②文献可获得T3N0乳腺癌患者总生存期（overal survival， OS）和肿瘤特异性生存期（cancer⁃special survival， CSS）的风险比（hazard ratio， HR）及95%置信区间（95%CI）；排除标准：①文献中数据不完整或与资料雷同（逐年扩大样本的研究选择最新发表的纳入分析）；②动物实验对象等研究。

1．3 数据提取和质量评价 提取每篇文章中的第一作者、发表年份、样本量、OS、CSS的HR值和95%CI。应用纽卡斯尔⁃渥太华量表（new⁃castle⁃ottawa scale，NOS）对文献质量进行评价，满分为9分。

1．4 统计学分析 由两名研究者独立提取所纳入文献的数据，最后进行汇总，如意见不一致，则通过与第三方共同讨论解决分歧。录入Review Manager Ver⁃sion 5．3 software和 Stata MP14．0 软件，应用 HR 和95%CI评价T3N0患者的OS和CSS。异质性评估采用Q检验，当I2＞50%或P＜0．05则采用随机效应模型，反之采用固定效应模型。

2 结果

2．1 文献检索结果 根据上述检索词共搜索到595篇文献，排除16篇重复文献后，通过阅读标题和摘要，排除560篇主题不相关的文献，详细阅读剩余19篇发现其中4篇无可获取的HR值，6篇中患者未接受PMRT。最终有9篇文献，共10组人群，包含18 060位患者纳入本研究（表1），文献质量评价见表2。

表1 纳入研究基本情况

表2 文献质量评价

图1 PMRT对T3N0乳腺癌患者OS影响的meta分析

图2 PMRT对T3N0乳腺癌患者OS影响的漏斗图

2．2 OS的meta分析结果 通过对纳入的7项研究进行异质性检验发现，I2＝55%（P＝0．04），因此采用随机效应模型。Meta分析结果显示（图1），接受PMRT的T3N0乳腺癌患者较未接受PMRT患者，OS差异有统计学意义，HR＝0．76，95%CI＝0．67～0．85，P＜0．000 01，因此表明PMRT能延长 T3N0乳腺癌患者的总生存期。敏感性分析结果显示，剔除任意一篇文献并未改变HR值，通过绘制漏斗图，同时进行Egger's检验探究本研究是否存在偏倚，结果显示无明显偏倚（P＝0．839，图 2）。2．3 CSS的meta分析结果 依据纳入与排除标准提取各项研究中T3N0乳腺癌患者CSS的HR值，共有5项研究6组人群纳入。通过异质性检验发现，I2＝0%（P＝0．6），说明文献间差异较小，采用固定效应模型。Meta分析结果发现，在T3N0乳腺癌患者中，接受PMRT较未接受PMRT患者，CSS差异无统计学意义（图 3），HR ＝ 0．89，95%CI＝ 0．78～1．01，P＝0．07，结果提示，尚不能认为 PMRT能改变患者CSS。从漏斗图和Egger's检验中并未发现明显偏倚（P＝0．521，图 4，表 3）。

图3 PMRT对T3N0乳腺癌患者CSS影响的meta分析

图4 PMRT对T3N0乳腺癌患者CSS影响的漏斗图

表3 纳入CSS研究的患者年龄特征

3 讨论

目前研究T3N0乳腺癌患者是否需要接受PMRT的随机对照临床试验十分有限，仅有1997年和1999年丹麦乳腺癌合作组织（the Danish Breast Cancer Co⁃operative Group， DCBCG）进行的 82b［3］和 82c［17］两项，研究显示PMRT能够改善T3N0乳腺癌患者的OS。然而，这两项临床研究尚存许多不足，如T3N0乳腺癌患者的数量较少，随机试验中被列入的大多数患者为淋巴结阳性。随后众多回顾性研究得出不一致结论，Helintö等［18］的一项小型回顾性研究中，38例T3N0乳腺癌患者术后未接受放疗的患者中，60%患者局部治疗失败，表明放疗在该人群中可能是有益的。Taghian等［19］的研究中313名未接受PMRT的T3N0乳腺癌患者，局部复发率为7．1%，如此高复发率表明PMRT具有潜在放射治疗毒性，对患者的生存预后无明显益处。

基于众多回顾性研究得出的结论不一，我们将相关文献汇总后进行meta分析，探讨PMRT对T3N0乳腺癌患者OS和CSS的影响。

本研究发现PMRT增加T3N0患者的OS，而对CSS无明显影响，但有增加的趋势。CSS为总存活人数和其他原因死亡人数的总和，因此，OS增加而CSS没有获得统计学意义的增加，可能由于其他原因死亡人数的减少。而本研究中，接受PMRT的患者中，老年人所占比例较低（P＜0．000 1），可能导致CSS无明显改善。同时，有临床研究［20］发现，PMRT并不会改变近十年患者CSS，而当随着随访时间延长，接受PMRT的患者能够明确的延长CSS，而本研究中对所纳入对象的随访时间均未超过十年，因此这也可能是CSS无明显差异的原因。另外，我们所纳入的研究缺乏LRR，这也可能对CSS产生影响［21］。

本研究采用meta分析方法，首次探讨了PMRT可以在T3N0乳腺癌患者中的作用，最终纳入研究的文献数量受T3N0乳腺癌的限制，因为其独特的生物学特征，发病率仅为所有女性乳腺癌患者的1%～4%［22］。此外，目前还没有足够的前瞻性研究探讨T3N0乳腺癌PMRT患者生存和预后。OS组所纳入的文献由于异质性较大，采用了随机效应模型，降低了结果的准确性。

本研究结果显示接受PMRT治疗能够改善T3N0乳腺癌患者的OS，而不影响CSS，因此T3N0乳腺癌患者应考虑接受PMRT。但仍需更多前瞻性研究关注早期乳腺癌术后治疗方式，从而做到最大限度地改善患者生存质量。全面评估接受PMRT的患者，包括年龄、肿瘤分级、淋巴血管侵犯和边缘状况等，真正做到规范化、个体化治疗。