脑卒中后抑郁的中西医病因病机探讨

李晓宇，宋黎喆雄，刘小雪，林法财 （南京中医药大学，江苏南京210023）

0 引言

卒中后抑郁（post⁃stroke depression， PSD）是脑卒中的主要并发症之一，属于中医“郁证”的范畴。临床表现为心情低落，表情淡漠，兴趣渐退，思维迟缓，多静少动，或伴有失眠健忘，易烦喜哭，悲观失望，严重者甚至出现自杀倾向。综合既往文献［1］发现，PSD的发生率波动范围为20%～79%，平均约为54%。这主要与随访时间、人群和所使用的诊断工具不同有关，因此得出的结论在很多方面还存在争议，但大部分提示PSD在卒中急性期发生率较高［2］。最近的流行病学资料［3］显示，PSD在卒中后5年内的综合发生率为31%，这对于卒中患者的康复来说影响是十分重大的。PSD可导致患者的认知损害和精神行为异常，降低患者的生活质量。因此，提前预防、及时发现并治疗卒中后抑郁十分重要。虽然中西医对PSD的发病机制研究较多，但目前仍不完全明确，了解该病的病因病机对PSD的防治具有重要意义。

1 中医病因病机

1．1 古代对卒中后抑郁病因病机的认识 卒中后抑郁是中医“中风”后“郁证”的表现。对于中风，历代医家论述颇多。情志过极尤其平素忧郁恼怒，情志不畅，肝气郁而化火，使肝阳上亢引动心火，或突然大怒使气血上冲可致中风，如《素问·生气通天论》所说：“大怒则形气绝，而血菀于上，使人薄厥”。《金匮要略·中风历节病脉证并治》中说“浮者血虚，络脉空虚，贼邪不泻”，认为发病是由于“内虚邪中”，即气血不足，外风入侵，气血痹阻或外风引动痰浊，经络痹阻而中风。清代叶天士《临证指南医案·中风》中提出“精血衰耗，水不涵木……肝阳偏亢，内风时起”的理论，即素体肝肾阴虚，肾精亏虚，风火易炽，肝阳偏亢，易于化火生风，而致中风。王清任则指出中风乃“气虚血瘀”所致。综上所述，中风病机总属阴阳失调，气血逆乱，为本虚标实，上盛下虚之证。

而对于“郁证”，《素问·举痛论》中说：“思则心有所存，神有所归，正气留而不行，故气结矣”，提出了忧思气结之论。《古今医统大全·郁证门》云：“郁为七情不舒，遂成郁结，既郁之久，变病多端。”亦指出情志失调可致郁证。《丹溪心法·六郁》曰：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉。故人身诸病，多生于郁。”点明了气血失调在郁证发病中的作用。《杂病源流犀烛·诸郁源流》中：“诸郁，脏气病也，其源本于思虑过深，更兼脏气弱，故六郁之病生焉。”提出脏器虚弱附加情志刺激可致郁证。可以看出，古人认为情志、脏器或气血失调是郁证发病的主要因素，病机核心为气机郁滞。历代医家对“郁证”病因病机早有阐释，但总结起来离不开气机阻滞，导致脏腑功能失调［4］。

对比中风和郁证的病因病机，可以发现两者有相同之处。首先，易发病的患者都有素体脏气虚或肝旺的情况。其次，两者均有长期烦劳，情志过极，尤其是郁怒和忧思过极所致的肝脾失和，气机郁滞，甚或出现痰浊血瘀。从二者因果上来看，中风为本虚标实，可致患者痰浊、血瘀、气郁兼夹，有化火伤阴，痰火夹杂，耗伤气血之弊，使脏气失调，气血失和。而中风后难免忧郁恼怒，思虑增多，情志难平。以上种种正属郁证之病因。而郁证日久，亦可出现火郁伤阴，阴虚火旺，或脾伤气血生化不足，心神失养，此又为中风的病因之一。可见，中风和抑郁之间是异中存同，相互错杂，相互影响的。

1．2 现代对卒中后抑郁病因病机的认识 卒中后抑郁的病因病机复杂，现代医者对此看法各不相同，至今仍无定论。刘泰等［5］认为，本病病位为心脑，肾精亏损是其发病基础，肝气郁结为其根源，瘀血、痰浊是重要病理因素。唐正菊等［6］也指出，肾虚精亏为本病的主要病机。袁磊等［7］认为该病的病机核心为肝气郁结，气机不畅；瘀血、痰浊为病理因素；与心、脾、肺、肾息息相关。陈国胜等［8］强调，痰、瘀阻滞是卒中后抑郁发病的重要因素。李继安等［9］则认为，该病是以痰、瘀、虚为病理基础，复加所欲不遂，气机阻滞而发病或加重，后期会形成恶性循环。丁彩霞等［10］认为脏腑气血阴阳失调为该病之本，痰瘀气滞为该病之标。

可以看出，有的医者认为该病的病位主要在心脑，有医者认为在肝，有医者则认为在肾。心为君主之官，主神明，主管人的精神意识思维和情志活动。脑为“髓海”，也主管人的精神意识和感觉运动。心脑相通，故说卒中后抑郁的病位在心脑不无道理。肝主疏泄，有调畅全身气机和调畅情志的功能，肝的疏泄功能失职，会致气郁，故曰该病病位在肝。肾藏精生髓，髓为神的物质基础，肾为先天之本，与气血、脏腑的功能密切相关，所以说病位在肾。对于该病的核心病机，也有心肾阴虚、肾虚精亏、肝气郁结、痰瘀阻滞等不同观点。本研究认为，临床上该病的核心病机应依据患者的体质及早期病因，结合病程的长短和疾病的变化来谨慎判断，不可概而论之。

2 西医病因病机

PSD的病因病机是复杂的。除了导致抑郁症的心理、社会压力等常见因素，PSD还和卒中的部位、严重程度和认知损伤有关［11］。虽然对卒中和抑郁症联系的研究从未间断，但迄今为止对PSD的病因病机尚无明确定论，反而随着研究的深入，越来越多的假说被提出。

2．1 生物学因素

2．1．1 中枢单胺类神经递质系统功能紊乱 中枢单胺类神经递质系统功能紊乱是抑郁症发病生物学机理中最重要的假说。此假说认为，脑中的单胺递质如血清素（5⁃hydroxytryptamine， 5⁃HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine或 noradrenaline， NE）、多巴胺（dopa⁃mine，DA）等不足会导致抑郁症的发生。Hama等［12］的研究表明，5⁃HT、NE、DA 等单胺递质的增减变化与卒中导致的基底神经节、左额叶皮质、脑干、双侧纹状体的损伤有关。也有学者［13］提出，左大脑半球梗死与PSD密切相关，并证实卒中病灶前极到额极的距离与抑郁程度呈显著负相关，病灶距额极越近，PSD发生率越高，越严重。

2．1．2 炎症免疫系统激活及HPA轴异常活化 炎症免疫系统激活假说在PSD的发生机制中也很重要。此假说认为脑卒中导致炎症免疫系统激活，细胞因子参与炎症反应，使得下丘脑⁃垂体⁃肾上腺轴（HPA轴）异常活化，导致血浆皮质醇水平升高，诱发糖皮质激素抑制，影响情绪的调节。有研究［14］表明PSD患者血清白细胞介素⁃6（interleukin 6， IL⁃6）、白细胞介素⁃1β （IL⁃1β）、白细胞介素⁃8（IL⁃8）、肿瘤坏死因子⁃α（tumor necrosis factor⁃α， TNF⁃α）和超敏 C 反应蛋白（（hypersensitive C reactive protein， hs⁃CRP）明显高于健康者，而白细胞介素⁃10（IL⁃10）明显低于健康者。此外，细胞因子还会导致脑内5⁃HT减少。蔡萧君等［15］采用酶联免疫吸附法检测血清 IL⁃1β、IL⁃2、IL⁃6及TNF⁃α浓度发现，PSD患者的抑郁程度与血清IL⁃1β、IL⁃6 及 TNF⁃α 的浓度水平呈正相关。 Kamata等［16］发现脑室内注射 α⁃干扰素（α⁃interferon， α⁃IFN）能降低大鼠额叶皮质、中脑和纹状体内5⁃HT含量。5⁃HT的合成与色氨酸前体（TRP）有密切关系，而细胞因子激活 TRP代谢酶吲哚胺 2，3⁃二氧化酶（indoleamine 2，3⁃dioxygenase， IDO），导致 TRP 利用率下降，血浆TRP过度消耗，导致5⁃HT合成明显下降［17］。2．1．3 谷氨酸递质失衡 近年来，谷氨酸能神经系统在PSD中的作用逐渐突出。许多研究都表明，抑郁症患者存在谷氨酸递质失衡。Qian等［18］研究发现，卒中后两天的血浆谷氨酸水平与PSD患者的严重程度负相关。而卒中后两周PSD患者的血浆谷氨酸水平又反超过非PSD卒中患者。可见，血浆谷氨酸水平与PSD有关。这可能与应激刺激导致细胞外Glu清除机制受损有关。

2．1．4 BNDF的减少 脑源性神经营养因子（brain derived neurot rophic factor，BDNF）与PSD也有密切关系。有研究［19］显示，易患PSD的卒中患者在卒中早期血清BDNF浓度显著降低。李云等［20］的大鼠实验也显示，PSD大鼠的海马及丘脑组织中的BDNF降低，推测其可能参与了PSD的发病。

2．1．5 遗传因素 近年来，有关PSD基因多态性的报道逐渐增多，提示PSD同抑郁症一样，与遗传因素有关。目前提出的与PSD有关的基因有很多，如单胺类神经递质基因、脑源性神经营养因子基因、血清素转运蛋白基因等。Schöttke等［21］研究发现，rs12837651 T等位基因与rs2192371 G等位基因在PSD发病中占重要地位，特别与男性患者的PSD密切相关。 Kim 等［22］研究发现，5⁃HIR2a 1438 A／A 基因型与主要 PSD 相关，而 5⁃HTTLPR s／s和 BDNF met／met基因型与所有PSD相关，且它们之间有着明显的相互作用。血清素转运蛋白基因（SLC6A4）对PSD的发病有重要作用。DNA甲基化状态和SLC6A4连锁启动子区（5⁃HTTLPR）多态性影响着SLC6A4 表达。 研究［23］发现，在有 5⁃HTTLPR s／s 基因型时，高级SLC6A4启动子甲基化状态与PSD在2周时独立相关，在中风后1年更显著，并且与1年内抑郁症状恶化显著相关。

2．2 社会心理学因素 卒中及其后遗症带给患者身体上的痛苦和精神上的巨大压力，使在平时就偏向于用消极、回避态度面对生活，缺少社会支持的患者患PSD的风险更大。国内有研究［24］发现，患者病前的较多的负性生活事件、消极的应对方式、缺少主观社会支持和对支持的利用度低以及内向神经质的人格特质都可能使卒中后抑郁发生。黄蕾等［25］对145例患者进行问卷调查，采用流调中心抑郁量表（center for epidemiology studies depression scale， CES⁃D）、心理一致感量表（sense of coherence scale， SOC⁃13） 和社会支持量表（social support scale，SSS），结果显示，PSD与心理一致感、社会支持呈中度负相关。

3 讨论

PSD作为死亡率较高的一种疾病，发病机制较为复杂，尚未明确，涉及多个方面，目前有多种假说，包括神经解剖学、神经递质学、神经内分泌学、神经营养因子、炎性反应、脑神经肽以及社会心理学等［26］。因此，一种从整体上全面研究PSD的方法将有助于提示该病的病因病机。由于该病的病因病机复杂，中医的整体观及辨证论治在治疗中显现出一定的优势。在治疗卒中时，应关注患者的精神心理状况，提醒家属给予患者足够的关心和理解，一旦发现患者有抑郁倾向，应及时干预，将危险降至最低，提前预防并早期规范治疗。