伴手掌疼痛性皮疹的皮肌炎合并致死性急进性间质性肺病四例临床分析

鲁静浩 刘超凡 周行 胡东艳 辛崇美 朱鹭冰 李明

200032上海，复旦大学附属中山医院皮肤科

皮肌炎是一种常见的自身免疫病，累及横纹肌和皮肤，可并发内脏损害。间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）是皮肌炎患者的主要死因之一，其中急进性ILD患者肺部病情进展极快，预后更差［1］。皮肌炎皮疹多分布于光暴露部位，如双上眼睑Heliotrope斑、指关节伸侧Gottron丘疹/Gottron征和颈胸V字区红斑等，而手掌侧皮疹少见，主要见于“技工手”［2］。值得注意的是，国外近10年报道4例皮肌炎合并急进性ILD患者的手掌疼痛性红色皮疹［3⁃4］，该皮疹虽罕见，但患者预后较差。上海市医学科技查新委员会检索显示，国内至今未见类似报道。2014年12月至2017年4月，复旦大学附属中山医院皮肤科诊治4例伴发手掌疼痛性红色皮疹及急进性ILD的皮肌炎患者，现报道如下。

临床资料

4例中女3例（例1～3），男1例（例4），年龄47～59岁。4例均无眼睑Heliotrope斑，例1、例3可见指关节伸侧Gottron征。4例面、颈或背部可见轻度皮肤异色病样疹，表现为散在淡红色斑片，表面少许痂屑，伴轻度毛细血管扩张、色素沉着/减退斑和轻度表皮萎缩。4例患者共同表现为双手掌部、指掌部（以掌部关节和指间关节的屈侧、末节指腹为主）和手指的侧面（以桡侧为主）多发绿豆至豌豆大小红色坚实丘疹或结节（图1），部分表面覆少许白色鳞屑，自觉轻中度疼痛或触痛，在外院多误诊为接触性皮炎、湿疹或多形红斑。例1下肢近端肌肉轻度压痛，肌酸激酶（CK）升高，肌电图示轻度非活动性肌源性损害。另3例无肌压痛，肌力正常，CK正常，肌电图未见肌源性损害。例1、2、4有游走性关节痛，例3无明显关节痛。4例均有活动后气急，并呈急进性进展的肺损害，听诊可闻及双下肺吸气末velcro啰音；高分辨率CT随访（图2），提示单侧或双侧少许间质性炎症和胸膜反应，快速发展至双肺多发毛玻璃样斑片影、弥漫性渗出；肺功能检查示通气功能和弥散功能进行性减退，在出现呼吸困难症状后，短期内（2～4周）即进展为I型呼吸衰竭（持续低氧血症，氧分压＜60mmHg）。胸部超声心动图示肺动脉压力正常，无心脏损害（如心律失常、肌钙蛋白阳性）、消化道损害（如吞咽困难、食管反流、胃肠功能障碍）或其他系统损害。例1～4从出现掌部皮疹至出现呼吸衰竭时间分别为2个月、2个月、3周、5个月。例1、例3既往有高血压病史，用药后血压控制满意，无其他系统病史；例2、例4既往体健。4例均无结缔组织病或各系统肿瘤家族史。

实验室及组织病理检查

一、实验室检查

入院时4例患者均有轻度贫血，例1、2、3血红蛋白104～114 g/L，例4血红蛋白120 g/L（130～175 g/L），4例白细胞总数及分类、血小板计数均正常，C反应蛋白均升高至22～48mg/L，红细胞沉降率升高至52～74mm/1 h。例1CK升高至677U/L，CK同工酶MM亚型升高为656 U/L外，另3例CK均正常，但例2、例4丙氨酸转氨酶升高至82～91U/L，天冬氨酸转氨酶升高至85～118 U/L。除例1抗核抗体阳性（核型为颗粒型，滴度1∶100）外，另3例抗核抗体均阴性。4例患者抗可提取性核抗原抗体（包括抗Jo⁃1抗体）、抗双链DNA抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、抗中性粒细胞胞质抗体和类风湿因子、结核杆菌感染（结核感染T细胞酶联免疫斑点试验）均为阴性。例2、3、4抗黑素瘤分化相关基因（melanoma differentiation⁃associated gene，MDA）5抗体阳性，为256～ 596 U/Ml，例1阴性（＜ 100 U/ml）。例1、例2患者1-3-β-D葡聚糖（G试验）352～508（参考值＜100），例3、例4G试验阴性。4例患者9项呼吸道感染病原体（嗜肺军团菌、肺炎支原体、Q热立克次体、肺炎衣原体、甲型乙型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒）IgM抗体检测均阴性。例2痰培养示肺炎克雷伯杆菌阳性，另3例痰培养阴性。4例隐球菌荚膜抗原定性（乳胶凝集法）均阴性。

图1 4例患者双手掌、指掌部和侧面多发绿豆至豌豆大小触痛性红色质硬丘疹或结节

图2 例1肺部高分辨率CT

二、组织病理检查

例2和例4分别行右手中指和右手示指掌侧结节活检，组织病理表现为表皮角化过度，棘层轻度肥厚；真皮浅深层血管周围少量淋巴细胞浸润，血管、附属器周围可见数量不等的黏蛋白样物质沉积，阿辛蓝染色阳性。见图3。

诊断和治疗经过

一、诊断

根据1975年Bohan和Peter提出的皮肌炎诊断标准，例1诊断为皮肌炎伴ILD。按照临床无肌病性皮肌炎（clinicallyamyopathic dermatomyositis，CADM）皮损诊断标准［5］，例3符合1条主要标准（Gottron征）与2条次要标准（甲皱襞瘀点及甲小皮增生、皮肤异色症样疹），故可诊断为CADM。例2和例4则符合CADM的特殊亚型，即抗MDA5抗体阳性伴特征性皮损（掌痛性丘疹或皮肤溃疡）和ILD且不伴或仅有轻度肌炎［6］。

二、治疗经过

例1入院时肺HRCT示ILD（两肺近胸膜下少量），予甲泼尼龙40mg/d静脉滴注，肌酶渐降至正常，之后甲泼尼龙开始减量，5周后减为泼尼松35mg/d。此时突发气急伴发热，复查CT示两肺弥漫性间质性炎症。血气分析示Ⅰ型呼吸衰竭（血氧分压47mmHg，1mmHg=0.133 kPa），伴低蛋白血症（白蛋白25 g/L），予持续面罩机械通气，静脉滴注美罗培南3 g/d、莫西沙星0.4 g/d，口服复方磺胺甲噁唑6粒/d，静脉滴注甲泼尼龙80mg/d及人丙种球蛋白20 g/d共5 d，患者仍呈持续性低氧血症，呼吸困难进行性加重，最终死于呼吸衰竭。

例2手掌皮疹出现1个月后，CT示右下肺少量炎症伴胸膜反应。之后进行性加重，CT示双下肺多发渗出伴条索状影，肺功能检查示中度限制性通气功能障碍，弥散功能重度减退。外院予多种抗生素治疗无效后入我院，血气分析示Ⅰ型呼吸衰竭（血氧分压53mmHg），予持续面罩机械通气，静脉滴注甲泼尼龙80mg/d抗炎，因效果不佳予甲泼尼龙160～240mg/d冲击6 d，500mg/d冲击3 d，并予人丙种球蛋白20 g/d共5 d，因一过性发热伴G试验强阳性，予静脉滴注美罗培南3 g/d、伏立康唑400mg/d，口服复方磺胺甲噁唑6粒/d，之后甲泼尼龙减为80～160mg/d，但CT示ILD范围逐渐从下肺扩展至上肺，入院4周后死于呼吸衰竭。

例3手掌皮疹、气急症状出现不足4周时出现Ⅰ型呼吸衰竭（血氧分压49mmHg），来我院予面罩吸氧机械通气，静脉滴注甲泼尼龙80mg/d并人丙种球蛋白20 g/d共5 d，口服环孢素100mg/d，同时静脉滴注莫西沙星0.4 g/d、美罗培南3 g/d。1周后因发热伴轻度鹅口疮加用氟康唑0.2 g/d静脉滴注，但血氧分压持续低下，于入院3周后死于呼吸衰竭。

例4手掌皮疹伴疼痛半年、活动后气促20 d入院，肺功能示通气功能与弥散功能重度减退，予甲泼尼龙80mg/d、吡非尼酮300mg/d后气促曾短期好转，但数天后突发气急伴发热，血气分析示Ⅰ型呼吸衰竭（血氧分压35mmHg），予气管插管、呼吸机辅助通气，加用抗生素预防感染，静脉滴注白蛋白及化痰解痉等治疗，2周后仍因呼吸衰竭死亡。

讨 论

皮肌炎皮损表现差异较大，分布在手掌指关节和指间关节伸侧的Gottron征/丘疹属于皮肌炎具诊断意义的皮疹［5］。皮肌炎患者掌部皮疹很少见，在少数皮肌炎尤其是CADM患者，可见到“技工手”［7］，表现为过度角化、脱屑、粗糙裂隙，主要分布于拇指尺侧、示指桡侧，也可累及掌部，皮疹为肤色，一般无疼痛感（但皮肤裂痕较深时可有疼痛）。毛秋霞等［8］近期报道伴反向Gottron丘疹的皮肌炎3例，其皮疹不伴疼痛等症状。本文患者掌部皮疹除分布在反向Gottron丘疹的典型部位即掌指关节和指间关节的屈侧，还累及手掌和指的侧面，表现为绿豆至豌豆大小红色丘疹或结节，伴自觉疼痛或触痛，与“技工手”和反向Gottron丘疹均有差异。由于上述手掌部皮疹均分布于易受压或受创伤的部位，组织学特点为血管周围炎症和间质病变，加上该处神经小体、游离神经末梢等感觉神经较为丰富，故可能引发疼痛。

图3 例2右手中指指掌部皮损组织病理

1975年，Bohan和Peter提出的皮肌炎诊断标准简单易记，敏感性较高，目前临床医师大多应用该标准，但未涵盖占皮肌炎病例20%的CADM。CADM指皮肌炎特征性皮疹持续6个月以上，无肌炎临床表现，但可有亚临床轻微或可疑肌源性损害［9］。CADM主要依据皮损诊断［5］。对2016年10月以前包含欧美和亚洲等不同地区种族人群的多项研究进行Meta分析发现，抗MDA5抗体是CADM诊断性抗体（敏感性 ＞ 69%，特异性 ＞ 99%）［10］。抗MDA5抗体阳性伴特征性皮损（掌痛性丘疹或皮肤溃疡）和ILD尤其是急进性ILD且肌炎轻或无，是CADM新亚型［6，11］，本文例2和例4符合该亚型诊断。

ILD的病理基础是弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化［12］，可分为急进性、次急进性和慢性3种，其中，急进性ILD最为凶险，一般从出现呼吸症状或诊断ILD到发生呼吸衰竭的间隔＜3个月［13］。皮肌炎伴急进性ILD在发病早期难以识别、预测，故死亡率极高，但随免疫抑制剂不断开发研究，在急进性ILD发生早期联用多种免疫抑制剂，可以使部分患者病情得到逆转［4］。我们查阅PubMed数据库发现，截至2017年10月，文献报道不足10例皮肌炎合并急进性ILD患者出现掌痛性皮疹。2007年，Sasaki等［3］报道1例54岁日本女性，双手掌疼痛性红色丘疹2个月伴发热1周入院，患者有Helitrope斑和Gottron征，无肌损害，CT示双侧肺底毛玻璃样阴影。予口服泼尼松60mg/d抗炎，1周后ILD急速进展，又予甲泼尼龙1 g/d及环孢素500mg/d无效，2周后死于呼吸衰竭。2017年，Koguchi⁃Yoshioka等［4］报道3例57～66岁日本女性，有Helitrope斑和Gottron丘疹/征和手掌红色斑丘疹，有轻度肌炎，均发生急进性ILD，抗MDA5抗体都呈阳性（190～ 213U/Ml）。其中2例CT表现为右下肺毛玻璃样阴影，予口服泼尼松1mg·kg-1·d-1、他克莫司5mg/d和静脉滴注环磷酰胺（每2周500mg/m2）、丙种球蛋白400mg·kg-1·d-1冲击5 d，4～7个疗程后缓解；1例CT表现为双下肺毛玻璃样阴影，予口服泼尼松1mg·kg-1·d-1、他克莫司5mg/d并静脉滴注环磷酰胺750mg/m2和丙种球蛋白后肺损害仍进展，予静脉滴注甲泼尼龙1 g/d冲击3 d无效，1个月后死亡。

本文4例皮肌炎患者，除了掌痛性皮疹，都有皮肤异色病样疹。1例有肌损害，3例无肌损害。3例抗MDA5抗体阳性，1例阴性。在掌皮疹出现3周至5个月后发生急进性ILD并致呼吸衰竭。病理表现与既往文献报道类似。遗憾的是，4例患者发生Ⅰ型呼吸衰竭后，虽经呼吸机辅助通气、抗炎、抗免疫和支持治疗，肺部损害和低氧血症仍持续恶化，最终均未能挽回生命。Koguchi⁃Yoshioka等［4］在早期联用大剂量糖皮质激素、两种免疫抑制剂和丙种球蛋白后挽回2例患者生命，提示发病早期尤其是在发生呼吸衰竭前及时加强抗炎和免疫抑制治疗极其重要。

对于急进性ILD患者出现掌痛性皮疹，曾有学者推测其发生原因可能为患者接触了某些诱因，刺激机体免疫系统攻击手掌皮肤和肺所具有的某种共同抗原（如血管或间质的某种成分）从而致病［3⁃4，11］。若见到类似皮疹，建议及早活检以排除其他需鉴别的疾病如接触性皮炎、多形红斑、技工手等。

综上所述，我们在国内首次报道4例以手掌红色疼痛性皮疹为主要皮损表现的皮肌炎合并致死性急进性ILD。皮肌炎患者若出现手掌红色疼痛性皮疹，可能预示发生急进性ILD，值得临床警惕。但本研究总例数过少，有待今后进一步开展大样本临床研究来验证，尤其需阐明手掌痛性皮疹与其他对急进性ILD具有较高提示意义的征象如抗MDA5抗体等之间的关联。

志谢上海交通大学附属瑞金医院曹华教授协助检测血清抗MDA5抗体