丹红注射液治疗缺血性脑卒中病人急性期、恢复期的疗效对比观察

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缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，占卒中病人总数的75%～85%。缺血性脑卒中是由于脑的供血动脉狭窄或闭塞、脑部供血中断导致的脑组织缺血、缺氧，以脑细胞坏死、软化为主要病理特征的脑血管疾病。缺血性脑卒中是临床常见的多发病，全球范围内，每年有至少600万人死于该病[1]，在我国，每年有超过200万新发卒中事件[2]，并有逐年上升的趋势[3-4]。该病的高复发率、高死亡率、高致残率，严重损害病人的身心健康，降低了病人的生活质量，对家庭、社会造成很大的精神负担和医疗负担。

中医学认为，缺血性脑卒中的基本病机是气虚血瘀阻滞脑脉，故治疗上宜益气活血化瘀，丹红注射液是临床上常用的中药注射剂，是从传统中药丹参、红花中标准化提取的水溶性复合物。丹红注射液能有效扩张血管，改善微循环，抗血小板聚集[5]，抗凝血与华法林联用起协同抗凝作用[6-7]，调节促炎、抗炎因子的平衡，防止卒中进展[8]，调节血脂[9]，对缺血脑组织起保护作用[10]等。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取使用丹红注射液的缺血性脑卒中病人。入选标准：经头颅CT或MRI确诊并有责任病灶的缺血性脑卒中病人；符合丹红注射液适应证并使用的病人。排除标准：超说明书使用丹红注射液的病人。本方案得到北京中医药大学东直门医院伦理委员会批准。

1.2 研究设计 采用登记注册(比较效果研究，CER)临床研究设计方法，对研究对象不进行事先分组或队列划分，不影响医院实际医疗情况下的用药，真实精确记录实际应用丹红注射液病人的诊断、治疗、疗效和安全性等情况，不设定用药疗程，真实记录用药天数。本研究自然分组，分为缺血性脑卒中急性期组(发病2周以内)和恢复期组。

1.3 治疗方案 使用药品丹红注射液，为菏泽步长制药有限公司生产的上市销售药品。丹红注射液具有活血化瘀、通脉舒络的功效。用于瘀血闭阻所致的胸痹及中风。

临床使用方法遵从药品说明书。缺血性脑卒中的其他治疗按照中华医学会神经病学分会《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》执行。所有治疗药物都有详细记录。

1.4 评价指标 主要评价指标：临床实际应用丹红注射液治疗后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分；及治疗后缺血性卒中的Barthel指数(BI)、Rankin评分变化等。次要疗效指标：缺血性卒中病人的中医证候疗效、临床症状体征变化及医生、病人满意度等。

1.5 统计学处理 采用SAS 9.3软件分析，所有统计检验均采用双侧检验，以P<0.05为有统计学意义。用药后NIHSS总分变化值、Barthel指数变化值采用t检验比较组间差别。用药后Rankin评分变化值，采用秩和检验比较组间差别。临床症状体征消失率、中医证候疗效、医生与病人满意度，采用χ2检验、Fisher检验比较组间差别。

2 结 果

2.1 丹红注射液治疗缺血性脑卒中总体观察 2013年1月—2015年4月，在中国41家医院开展丹红注射液医院注册登记研究，共注册登记使用丹红注射液的缺血性脑卒中病人1 398例。其中，发病在两周以内的急性期缺血性脑卒中1 202例，恢复期缺血性脑卒中196例。

2.1.1 人口学资料 1 398例使用丹红注射液的病人，男797例，女600例，1例性别信息缺失；非体力劳动者981例，体力劳动者388例，29例职业记录缺失。年龄(67.0±11.8)岁，各年龄段分布：18岁～45 岁 54例(3.86%)，46岁～65 岁 531例(39.80%)，66岁～80 岁 576例(43.18%)，81 岁以上173例(12.97%)，缺失信息64例。平均体温36.4℃；呼吸19.2次/min，平均心率77次/min；NIHSS评分为4.88分；BI评分为68.8分；Rankin评分均值为2.28分。既往多伴有高血压病、脑卒中、冠心病、糖尿病等病史，26.6%有吸烟史，15.2%有饮酒史。

2.1.2 诊断方式及牛津郡社区卒中项目(OCSP)临床分型分析 使用丹红注射液的1 390例(缺失8例)病人中，由脑CT确诊的比例最大，占66.5%，其次为脑MRI，占26.3%，脑CT合脑MRI确诊占7.1%。按照OCSP临床分型对1 379例(缺失19例)病人进行统计，部分前循环梗死病人比例最大，占46.91%，其次为腔隙性梗死，占30.3%；后循环梗死、完全前循环梗死所占比例较小。

2.1.3 用药天数分析 1 308例病人(缺失90例)中，用药天数<7 d占18.7%；用药天数>14 d占8.7%；7 d<用药天数<14 d占72.6%。

2.1.4 用药前后症状体征、中医证型分析 对1 398例缺血性脑卒中病人入院时的症状体征进行统计分析，出现半身不遂、头晕目眩、肢体麻木症状较多，其次是气短乏力、头痛、心烦易怒、便干便秘，痰多、肢体强急、口干口渴、自汗症状体征出现较少。经治疗后症状体征有不同程度改善，头晕目眩、头痛、心烦易怒、颈项强直、自汗症状消失明显，消失率均大于75%；其次是肢体麻木、肢体强急、痰多、气短乏力、便干便秘、口干口渴，消失率在50%～75%；半身不遂症状消失率最低，占26.9%。

对入院时填写中医证型的195例病人进行分析，风痰瘀阻、气虚血瘀证型所占比例最高，分别为29.4%、23.2%；其次为阴虚风动、风火上扰证。经治疗后，风痰瘀阻、气虚血瘀证型所占比例较前下降，分别为25.2%、19.8%，仍高于其他证型。

2.2 疗效分析

2.2.1 主要评价指标分析 用药前、治疗后NIHSS总分分析，统计分析了1 385例病人，缺失13例，NIHSS为(4.88±5.71)分；用药结束时共统计1 321例，缺失77例，用药结束时NIHSS(与用药前)差值为(-1.87±3.19) 分。用药结束后NIHSS总分较用药前变小，神经功能缺损程度较前改善。

用药前、治疗后Rankin评分分析，用药前Rankin评分共分析了1 384例，缺失14例，Rankin评分均值为2.28分；用药结束后共统计1 321例，缺失77例，用药结束时Rankin评分与基线差值为-0.76分。用药结束时Rankin评分变小。Rankin评分≤1分提示存在临床症状改善，Rankin评分≤1分的病人比例较用药前明显升高，而且随访3个月、6个月后比例较用药前升高，提示丹红注射液对缺血性脑卒中病人临床症状的改善是确切的，而且效果是持久的。详见表1。

表1 Rankin评分≤1分受试者分布

2.2.2 用药前、治疗后Barthel指数总分分析 用药前分析了1 379例，缺失19例，Barthel指数差为(68.8±29.6)分；用药结束时共统计1 304例，缺失94例，用药结束时Barthel指数与基线差值为(10.5±17.3)分。

2.2.3 中医证候疗效分析 对346例进行统计分析，缺失1 052例，临床控制33例，显效178例，有效130例，无效3例，临床控制率9.5%，总显效率61.0%，总有效率98.6%。

2.2.4 满意度分析 分析了1 094例满意度调查数据，缺失304例，非常满意527例，满意552例，不满意15例，满意率为98.6%。分析了1 098例医生满意度调查数据，缺失300例，非常满意551例，满意538例，不满意9例，医生满意率为99.2%。

2.2.5 安全性分析 对1 245例(缺失153例)病人进行用药期间安全性分析。结果显示发生不良事件13例，占1.0%，丹红注射液在临床治疗缺血性脑卒中过程中不良事件发生率较低，但也存在一定风险。发生不良反应5例，占0.4%，丹红注射液在临床实际应用中安全性较高。

2.3 丹红注射液治疗缺血性脑卒中急性期与恢复期分组比较

2.3.1 临床资料 恢复期组有较高比例的男性、非体力劳动职业者，且高血压病、高血脂、脑卒中病史及过敏史较急性期组比例相对高。急性期组的呼吸频率为(19.5次/min)、平均收缩压144.5 mmHg、平均舒张压84.9 mmHg、卒中次数均高于恢复期组，有统计学意义(P<0.05)。在急性期组和恢复期组，病人的NIHSS评分分别为4.86分和4.99分；BI分别为68.9分和68.1分。

2.3.2 诊断方式比较 将1 390例(缺失8例)缺血性脑卒中病人根据分期分为急性期组(1 196例)和恢复期组(194例)。急性期应用脑CT诊断占68.6%，脑MRI占25.1%，恢复期应用脑CT诊断占53.6%，脑MRI占26.3%。经R×Cχ2检验，差异有统计学意义(P<0.001)。

2.3.3 OCSP临床分型比较 观察1 379例(缺失19例)缺血性脑卒中病人，急性期组(1 185例)和恢复期组(194例)。在急性期组中，部分前循环梗死病人比例为47.8%，腔隙性梗死占29.4%。在恢复期组中，部分前循环梗死病人比例为41.2%，腔隙性梗死占36.1%。经R×Cχ2检验，差异无统计学意义(P=0.141)。

2.3.4 用药天数分析 对缺血性脑卒中急性期、恢复期两组用药天数进行分析。急性期72.7%、恢复期71.9%使用丹红注射液疗程为7 d～14 d。恢复期组疗程少于7 d的所占比例高于急性期组，经R×Cχ2检验存在统计学意义(P=0.021)。

2.4 疗效比较

2.4.1 NIHSS 评分和BI评分分析 治疗结束后，NIHSS评分变化分别为-2.01分[95% CI(-2.20，-1.82)]和-1.01分[95% CI(-1.37，-0.65)]，急性期组、恢复期组在NIHSS 评分均存在显著的降低，且急性期组较恢复期组变化大，经t′检验差异具有统计学意义(P<0.001)。BI评分变化分别为11.3分[95% CI(0.3，12.4)]和5.5分[95% CI(4.0，7.0)]。两组BI评分较治疗前显著升高，且急性期组较恢复期升高得多，经t′检验差异具有统计学意义(P<0.001)，急性期组日常活动能力有更好改善的趋势。

2.4.2 Rankin评分分析 用药结束后及发病3个月、发病6个月后，急性期组、恢复期组Rankin评分较用药前均存在一定程度的下降。而且急性期组较恢复期组在用药结束时、发病3个月后评分下降的程度更高，经Wilcoxon检验差异存在统计学意义(P<0.001)。详见表2。

表2 Rankin评分与基线差值历时性分析

对急性期组、恢复期组Rankin评分≤1分受试者百分比进行比较分析，用药结束后急性期组Rankin评分≤1分病人所占比例较恢复期组高，经χ2检验差异存在统计学意义(P=0.037)；随访3个月、6个月后急性期组所占比例均较恢复期组高，临床上急性期组病人症状改善优于恢复期组，但不存在统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 Rankin评分≤1分受试者分布%

2.4.3 病人症状、体征、中医证型分析 入院时急性期组出现半身不遂症状的比例高于恢复期组，经卡方检验差异有统计学意义(P=0.016)。而恢复期组痰多、气短乏力、自汗、便干便秘、口干口渴症状较急性期组比例高，经χ2检验差异有统计学意义。 经丹红注射液治疗后急性期组、恢复期组病人的症状、体征均有不同程度的改善，而且急性期组半身不遂、头晕目眩、颈项强直、肢体麻木等症状消失情况高于恢复期组，经χ2、连续χ2校正检验差异有统计学意义。对两组病人中医辨证分型进行分析，发现在入院时及治疗结束后急性期组及恢复期组均有较高比例，病人辨证属于风痰瘀阻、气虚血瘀证型。恢复期组的气虚血瘀证型入院及治疗结束所占比例均高于急性期组，经χ2检验差异有统计学意义。

2.4.4 中医证候疗效 对急性期组与恢复期组的临床控制率、总显效率、总有效率进行比较，经χ2、连续校正χ2检验，中医证候组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 安全性分析 缺血性脑卒中发生不良事件急性期9例，恢复期4例。共5例发生不良反应，急性期2例，恢复期3例，差异有统计学意义(P=0.024) 。本研究无致死亡的不良反应病例，表明丹红注射液的临床安全性是可靠的。

3 讨 论

本研究对应用丹红注射液的1 398例病人资料进行统计分析发现，男性稍高于女性；年龄(67.0±11.8)岁，缺血性脑卒中患病以45岁～80岁病人为主，有年轻化的趋势，青中年人群发病率明显增加[11]。非体力劳动者占71.7%，既往多伴有高血压病、脑卒中、冠心病、糖尿病，有吸烟、饮酒不良生活史，与相关文献[12-13]报道一致。脑梗死的诊断方式越来越多，临床上常采用脑CT和脑MRI，本研究中66.5%的病人由脑CT确诊。脑梗死临床分型在评估病情、制定合理的治疗方案及评估疾病预后有着重要意义。采用OCSP临床分型对本研究病人进行分析发现，部分前循环梗死所占比例最大，其次是腔隙性梗死，而后循环梗死、完全前循环梗死所占比例较小[14]，这可能与地区及样本量有关，需要进一步的观察研究。

缺血性脑卒中属于中医中风范畴，中医学认为缺血性中风的病理因素为风、火、痰、瘀、虚相互作用，导致气虚血瘀痰阻，痹阻于脑络，脑窍闭塞不通，故发为中风，其中痰瘀贯穿疾病过程的始终。活血化瘀是治疗缺血性中风的根本方法之一。鲍远程等[15]对283例缺血性中风病人中医证候学分析发现气虚血瘀证是主要的证候表现。本课题对196例缺血性脑卒中病人进行辨证分型，结果发现不管急性期还是恢复期风痰瘀阻、气虚血瘀证型所占比例均高于其他证型。应用丹红注射液治疗后病人的症状体征均有不同程度的改善，其中头晕目眩、头痛、心烦易怒、颈项强直、自汗症状消失明显。

本研究使用丹红注射液的疗程大多为7 d～14 d，采用NIHSS评分评价神经功能，Rankin评分评定残疾功能，BI评分评定日常生活功能。结果表明，1 398例经治疗后NIHSS总分下降，神经功能缺损程度较前改善；BI评分升高；Rankin评分下降；残疾状况得到改善。急性期组与恢复期NIHSS评分均存在显著的降低，且急性期组较恢复期组下降程度大，具有统计学意义；两组BI评分较治疗前显著升高，且急性期组较恢复期组升高得多，具有统计学意义；两组Rankin评分较治疗前均存在一定程度下降，且急性期组较恢复期组下降程度更大，差异有统计学意义，而且用药结束后急性期组Rankin评分≤1病人所占比例较恢复期组高，差异有统计学意义，随访3个月、6个月后急性期组所占比例均较恢复期组高，临床上急性期组症状改善优于恢复期组，但无统计学意义。因此，丹红注射液对缺血性脑卒中的疗效是确切的，而且急性期效果优于恢复期。丹红注射液是丹参、红花的提取物，丹参能活血祛瘀、养血安神、调经止痛，红花能活血通经、散瘀止痛，二者协同作用，共奏活血化瘀、通脉舒络之效。现代研究表明，丹红注射液能扩张血管，改善微循环，脑缺血缺氧再灌注保护，清除氧化自由基、修复受损细胞，抗凝、抗血小板聚集，调节促炎、抗炎因子的平衡，保护血管内皮及促进血管再生等，防止病情进展及改善预后，发挥其治疗缺血性脑卒中的作用。

中医药临床研究是中医药现代化的重要途径，目前多采用随机对照研究方法，是临床决策的重要依据之一。随机对照研究往往要求限定严格的入选标准、统一的疾病状态、单一的干预措施、理想化的评价模式，而实际临床中影响因素较多，导致研究成果适用于部分人群，中药的安全性、有效性评价不足，因此研究成果的临床利用率及转化率低，缺乏个体化评价。比较效果研究是近年来医学界广泛流行的新理念，它不设定严格的目标人群，可以存在年龄、性别、地域、病情差异等影响因素，数据来源于临床实际的自然数据，不干预临床治疗过程，反映临床真实的情况[16-18]。因此观察的样本量大，并从全方位、多层次、多角度进行临床评价，并关注不同个体依从性和反应性的差异及效益与成本的对比，找出性价比最好的措施、方案，群体化评价与个体化评价相结合。

本研究存在信息缺失的现象，而且目前临床观察样本量相对较少，还需要继续扩充数据量，进一步进行挖掘丹红注射液的临床优势，比如丹红注射液治疗缺血性脑卒中合并其他疾病的疗效，不同剂量丹红注射液治疗脑卒中的疗效观察等。