清肺解毒汤对儿童大叶性肺炎免疫凝血状态的影响

管志伟，宋桂华，张岩，吕伟刚，于素平，张炜，王雪峰

1.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000 2.南阳市中医院，河南 南阳 473000 3.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032

儿童大叶性肺炎的发病率近年来明显增加，占儿童社区获得性肺炎的11.3%～15.2%，以0～6岁多见，临床多表现稽留高热、寒战、咳嗽、胸痛等症状，病变广泛可伴有呼吸困难、胸腔积液、肺坏死等严重并发症，这可能与炎症因子启动免疫、凝血机制有关，异常的免疫、凝血状态严重影响了预后[1～3]。清肺解毒汤根据《备急千金要方》中的苇茎汤加减化裁而来，研究显示其能显著改善机体免疫紊乱、高凝状态，对缓解症状、预防并发症、改善预后有积极意义[4]。本研究观察清肺解毒汤对儿童大叶性肺炎免疫、凝血状态的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2013年1月—2013年12月河南中医药大学一附院、南阳市中医院住院患儿，将符合纳入标准的90例患儿采用双中心、随机、对照方法分为治疗组60例，对照组30例。治疗组，男32例，女28例；最小年龄2岁，最大年龄10岁，平均(6.38±2.72)岁；病程最短3天，最长10天，平均(7.08±2.84)天。对照组，男18例，女12例；最小年龄3.5岁，最大年龄12.8岁，平均(6.23±2.74)岁；最短病程2.5天，最长病程8天，平均(7.23±3.81)天。2组在性别(Z=1.000，P=0.529)、年龄(t=0.246，P=0.806)、病程(t=0.222，P=0.841)方面比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：参照《诸福棠实用儿科学》[5]第7版，结合前期研究成果，拟定标准如下：(1)症状：起病急骤、寒战、高热、胸痛、咳嗽、咳铁锈色痰；病变广泛者可伴气促和紫绀；部分病例有恶心、呕吐、腹胀、腹泻；重症者可有神经精神症状；(2)体征：早期轻度叩诊浊音或呼吸音减弱；肺实变2～3天后有典型叩诊浊音、语颤增强及管性呼吸音等；消散期可闻及湿啰音或始终未闻及湿啰音；(3)影像检查：呈肺叶或节段性大片状密度增浓影或肺实质炎症浸润性病变。中医诊断标准：参照《中医病证诊断疗效标准》[6]中内科风温肺热病及儿科肺炎喘嗽的诊断标准：起病急、传变快、病程短，冬春多见；初起发热重恶寒轻、咳嗽、咳痰不爽、头痛、舌边尖红、苔薄黄或黄白相兼、脉浮数，或高热烦渴、咳喘胸痛、咯痰色黄或带血丝、舌红苔黄或腻、脉滑数。

1.3 纳入标准 (1)符合中西医诊断标准者；(2)2岁≤年龄≤14岁者；(3)病程≤2周者；(4)无大量胸腔积液、肺坏死者。1.4 排除标准 (1)不符合中西医诊断标准者；(2)年龄＜2岁或＞14岁者；病程＞2周者；(3)大量胸腔积液、肺坏死，合并结核等特殊感染者；(4)合并心肝肾等严重原发疾病；(5)有先天性或医源性免疫功能减退者；(6)对研究药物过敏者。

2 治疗方法

所有患儿均给予对症治疗，高热的患儿在治疗过程中配合采用物理降温的方式进行退热。

2.1 对照组 基础治疗：选用头孢曲松钠注射液(上海罗氏制药有限公司生产，批号HL0983036)和或阿奇霉素注射液(Pfizer Ireland Pharmaceuticals生产，批号H20110262)，每天给药1次，并予支持对症治疗。7天为1个疗程，共2个疗程，期中阿奇霉素第1疗程结束后间隔4天再次给药3天。

2.2 治疗组 治疗组予基础治疗联合清肺解毒汤进行治疗。清肺解毒汤处方：大青叶、鱼腥草、苇茎各15 g，桃仁、金荞麦、入地金牛根各10 g，甘草6 g。兼血瘀者加红花、川芎各6 g；兼湿热者加黄芩10 g、车前子15 g；兼悬饮者加葶苈子10 g、车前子15 g；兼痰湿者加陈皮、姜半夏各6 g。清肺解毒汤按剂量比例配置，采用配方颗粒(江阴天江药业有限公司生产，批号1705680)。2岁～6岁：每天1包，分3次；6岁～14岁：每天2包，每天3次，水冲服。7天为1个疗程，共2个疗程。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 主要观察2组患儿治疗前后免疫、凝血指标变化，比较2种方法治疗的安全性。(1)于治疗前和治疗2周末清晨空腹采取肘部或腹股沟处静脉血进行血常规(1mL)、凝血功能(2mL)、免疫球蛋白(3mL)、T细胞亚群(3mL)的检测。血常规检测：法国ABX公司生产试剂盒(EOSIOFIX、LYSEBIO、BASOLYESII)，美国雅培CD-DYN3700五分类血球仪检测；凝血功能检测：人可溶性P选择素ELISA定量试剂盒(上海森雄科技实业有限公司)，法国STAGOCompact全自动凝血分析仪进行检测；免疫球蛋白检测：美国BECKMAN COULTER INC试剂盒，德国西门子公司BN Prospec型全自动蛋白分析仪；T淋巴细胞亚群检测：美国BD公司三色单克隆抗体试剂盒，cton-Dickinson FACSCalibur型流式细胞仪全自动分析软件。所有样本的检测均由同一检验师严格按试剂盒说明书进行操作。(2)安全性评价标准：Ⅰ级：安全，无任何不良反应；Ⅱ级：比较安全，如有不良反应，不需做任何处理；Ⅲ级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药；Ⅳ级：因不良反应中止试验。不良反应发生率(%)=(Ⅲ级和Ⅳ级发生不良反应样本量/总样本量)×100%。

3.2 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行统计分析。计量资料以(±s)表示，符合参数检验采用t检验，不符合采用非参数检验；计数资料以百分比(%)表示，采用χ2检验；等级资料分析应用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

4 治疗结果

4.1 2组治疗前后免疫指标比较 见表1。与治疗前比较，2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)均显著升高，对照组CD8+显著升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。与对照组治疗后比较，治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA显著升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

4.2 2组治疗前后凝血指标比较 见表2。与治疗前比较，治疗组血小板计数(BPC)、纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体(D-D)含量显著下降，治疗组凝血酶时间(TT)、活化部分凝血酶时间(APTT)含量显著升高；对照组凝血酶原时间(PT)含量显著下降，差异均有统计学意义(P＜0.05)。与对照组治疗后比较，治疗组PT、TT含量显著升高，Fib、D-D含量显著下降，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

表1 2组治疗前后免疫指标比较(±s)

表1 2组治疗前后免疫指标比较(±s)

与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

指标CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+IgA(g/L)IgG(g/L)IgM(g/L)治疗组(n=60) 对照组(n=30)治疗前1 108.18±278.19 521.08±155.31 593.72±156.97 0.89±0.24 1.73±0.77 8.19±2.39 1.22±0.58治疗后1 375.28± 264.22①②763.57±154.88①②606.6±116.68 1.27±0.22①②2.50± 0.82①②11.80± 9.27①1.27±0.65治疗前1 056.73±243.22 517.87±140.52 547.60±137.70 0.88±0.25 1.64±0.85 8.16±1.85 1.11±0.35治疗后1 157.93± 212.37①579.77±112.61①586.73± 115.44①1.00± 0.16①1.83± 0.83①11.02± 2.16①1.18±0.35

表2 2组治疗前后凝血指标比较(±s)

表2 2组治疗前后凝血指标比较(±s)

与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

指 标 治疗组(n=60) 对照组(n=30)BPC(×109/L)PT(s)TT(s)APTT(s)Fib(g/L)D-D(mg/L)治疗前258.05±75.52 11.55±1.03 14.65±2.82 29.51±4.71 3.28±0.95 0.22±0.12治疗后214.65±64.22①11.63±1.15②15.58±2.49①②31.73±5.56①2.37±0.46①②0.14±0.05①②治疗前248.27±80.75 11.31±0.78 13.72±2.59 27.78±4.69 3.14±0.79 0.25±0.14治疗后236.47±65.33 10.87±1.45①13.66±2.17 28.02±4.84 3.11±0.88 0.21±0.08

4.3 2组治疗后安全性比较 见表3。2组治疗后比较，治疗组中无一例严重不良反应，Ⅲ级中有1例肝酶增高。对照组中不良反应相对较多，Ⅲ级中有2例严重胃肠反应，2例肝酶增高；Ⅳ级中3例均为肝酶增高3倍以上。治疗组不良反应发生率为1.7%，显著低于对照组23.3%，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表3 2组治疗后安全性比较 例(%)

5 讨论

大叶性肺炎属风温肺热病范畴。风温热毒犯肺，表邪不解，化火灼津为痰，痰热交阻、邪热壅肺而出现壮热、咳嗽、喘促、鼻煽、胸痛；邪壅于肺，肺热熏蒸、炼液灼津、痰热阻肺、血瘀阻络，热壅血瘀，蕴毒熏蒸，血败化脓，毒损络脉，见咳吐腥臭黄痰，痰中带血。故热、毒、痰、湿、瘀为病机关键。本研究以清泻肺热、化痰止咳、解毒化瘀为则，拟清肺解毒汤加减进行治疗。清肺解毒汤根据苇茎汤加减化裁而来，具有清肺化痰、逐瘀排脓的功效，方中大青叶清热解毒、凉血止血，其味苦性寒，为清热解毒之上品(《本草正义》)；鱼腥草辛寒以清泻肺热、消痈排脓，为治痰热壅肺、发为肺痈吐脓血之要药(《本草经疏》)，两药合用具有抗炎调节免疫作用[7～9]。苇茎甘寒，擅清肺解毒、逐瘀排脓；桃仁又称“破血药”，善行血滞，祛瘀力强，能清热结、利肺气、祛瘀滞，具有抗凝作用[10]，配苇茎为臣药以活血利水，具有抗炎免疫调节作用[11～12]。金荞麦清热解毒、活血消痈、止咳化痰。入地金牛根祛风通络、消肿止痛，与金荞麦共为佐药，以加强清热解毒、化瘀通络之功，二者配伍可促进啰音吸收、缩短病程[13～14]。甘草为使以奏清热解毒、调和诸药之效。全方清热不过于苦寒，利湿而不过于温燥，共达清泻肺热、化痰止咳、解毒化瘀之功效。

本研究中的T细胞亚群主要有CD3+、CD4+、CD8+，分别代表总T淋巴细胞、辅助T淋巴细胞、抑制T淋巴细胞。CD3+是细胞免疫的基础，CD4+刺激B细胞产生抗体，分泌多种淋巴细胞因子参与免疫反应，上调机体免疫功能，CD8+抑制B细胞产生抗体，抑制免疫上调。CD4+/CD8+直接反应T细胞亚群的紊乱状态，间接反应细胞免疫功能情况[15]。肺部感染时，CD4+可提高吞噬细胞活性，加强B细胞反应，促进CD8+扩增，对保持CD8+监控和杀伤功能有重要作用[16]，CD4+减少会使机体逐渐丧失对抗原的免疫反应，CD8+升高将抑制机体免疫应答或产生细胞毒作用，使机体免疫低下，导致病原体对机体的损害加重，或产生过度的免疫损伤。亚群间不平衡，CD4+/CD8+降低，可致免疫麻痹[17]。本研究显示，清肺解毒汤干预后，治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显上调，差异具有统计学意义(P＜0.05)，而CD8+无显著差异(P＞0.05)，治疗组能显著调节细胞免疫紊乱状态，与既往研究一致。肺炎形成时，T细胞亚群异常分布，CD4+减少或功能低下，其产生淋巴因子协助B细胞产生抗体的能力也相对减弱，从而导致免疫球蛋白的合成、分泌和抗体转化延迟，进而体液中IgA、IgG、IgM含量相应下降，尤其IgA、IgG含量减低明显[18]，机体在抗感染的过程中消耗大量免疫球蛋白，加重体液免疫功能紊乱。本研究显示，治疗组能显著改善IgA、IgG水平(P＜0.05)，而对IgM改善无显著差异(P＞0.05)，与既往报道不一致，IgA是参与黏膜局部免疫的主要抗体，阻止病原黏附到细胞表面，或通过中和病原产生的毒素的毒性而发挥抗感染作用[19]。IgM是初次体液免疫应答中最早产生的抗体，在发病初期含量较高，疾病恢复后需要很长一段时间恢复正常，而本研究疗程短，故本研究治疗前后无明显改善。

肺炎时肺泡及肺泡间隔内存在凝血失衡状态[20]，失衡的凝血状态又激活放大炎症反应过程，过度炎症反应引起广泛微血管内血栓形成和毛细血管通透性增高。机体凝血系统活化的同时，出现生理性抗凝机制下调以及纤溶系统抑制，释放出多种凝血活性物质，使BPC增高，同时直接反映参与内外源性凝血途径的凝血因子水平的PT、APTT、TT缩短，Fib增高。D-D是交联纤维蛋白特异性降解产物，其水平的增高反映继发性纤溶活性增高，是体内高凝状态和纤维溶解亢进的标志物之一。本研究中，治疗组在延长TT时间及Fib、D-D水平下降方面有显著差异(P＜0.05)，与既往研究一致，而BPC、APTT在各组内治疗前后比较有所改善，但组间比较无显著差异(P＞0.05)，可能与试验方法、治疗疗程短有关。PT代表凝血酶原时间，治疗组干预后时间虽然延长，但无统计学意义(P＞0.05)，然而对照组中PT治疗后差异存在显著差异(P＜0.05)，提示对照组对延长PT时间无效，且缩短其时间，导致与对照组比较，治疗组显示差异具有统计学意义(P＜0.05)，从某种程度上提示治疗组在改善PT方面优于对照组。故总体上，治疗组在改善高凝状态上优于对照组。

综上所述，本研究显示，治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA、TT、Fib、D-D在清肺解毒汤干预后有显著差异(P＜0.05)，同时在安全性方面优于对照组(P＜0.05)。故清肺解毒汤治疗本病，能明显改善患儿免疫、凝血状态，对预防并发症、改善预后有积极意义，值得临床推广和使用。