肺癌患者静脉血栓栓塞症的发生及其抗凝治疗

杜晖 陈军

肺癌是目前全世界范围发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，已成为当前研究的热点问题[1]。VTE包括肺栓塞（pulmonary thromboembolism, PE）和深静脉血栓（deep venous thrombosis, DVT），是一种公认的肺癌并发症，在肺癌患者中有极高的发病率及死亡率[2,3]。据估计约有4%-20%的癌症患者经历过VTE[4,5]。DVT主要发生在下肢，称为下肢深静脉血栓（lower extremity venous thrombosis, LEDVT），LEDVT包括下肢近端DVT和小腿DVT，小腿DVT又分为胫腓静脉血栓和小腿肌间静脉血栓（calf muscle venous thrombosis, CMVT）[6,7]。

CMVT其发病隐匿，在临床多无症状，也很少引起临床医师和患者的重视，如果不给于治疗，部分CMVT会向近端进展，并可能导致肺栓塞[8]。因此本文给予一定介绍。CMVT是最常见的LEDVT之一，既可孤立出现，又可与下肢近端DVT或者胫腓静脉血栓并存[8]。相关研究提示：在出现DVT症状和体征的患者中，小腿肌间静脉被证明是血栓形成的最常见部位；在确诊为DVT的患者中，47%-79%的患者存在CMVT[9-11]。Macdonald等的研究了孤立性CMVT在未治疗患者中的传播情况，结果显示16.3%的CMVT延伸到邻近的胫腓静脉，或更高的水平，但只有2.9%的CMVT进展到了腘静脉水平。Macdonald等也证明90.9%的CMVT患者在发病2周内进展[12]。

肺癌患者的VTE事件会对其后续治疗产生严重后果，如出血风险、化疗延迟、血栓复发、生活质量的下降以及医疗资源的过度消耗等[13,14]。有报道称，伴有VTE的恶性肿瘤更具有侵袭性，且预后更差[15]。伴有VTE发生的恶性肿瘤患者在6个月内死亡率增加了2倍多，1年内死亡率增加了3倍以上；VTE已成为癌症患者的第二大死因，也是癌症患者术后最常见的死因[16]。本文将对肺癌患者VTE发生的危险因素、发病机制、以及肺癌患者VTE的抗凝治疗进行讨论。

1 肺癌患者VTE发生的危险因素

Rudolph Virchow在1884首次提出，血栓发生的主要原因是：血管内皮损害、血流瘀滞和高凝状态[17]。这三种原因在临床肺癌患者中可归类为：癌症自身因素、患者自身因素以及治疗相关因素（表1）。

1.1 癌症自身因素 肺癌的组织学类型及分期与VTE的发生有着密切联系。NSCLC患者VTE的发病率高于SCLC患者；肺腺癌患者VTE的发病率高于肺鳞状细胞癌患者[18]。Tagalakis等[19]对493例NSCLC患者进行回顾性研究显示：13.6%的患者存在DVT；在伴有VTE的NSCLC患者中，腺癌占60%，而鳞状细胞癌占25%。一项对91,933例肺癌患者的研究显示，腺癌患者2年内VTE的发病率为5%，鳞状细胞癌2.6%，大细胞癌3.2%，腺癌与鳞癌的差异有统计学意义（HR=1.9, 95%CI:1.7-2.1）[18]。晚期肿瘤是VTE发生的独立高危因素[20]。VTE的出现与癌症的分期有明显的关系[21]。我科室对231例肺癌患者入院时行双下肢静脉彩超检查，结果提示12例患者存在LEDVT，且伴有远处转移的患者（包括肺癌N3淋巴结转移）更易发生LEDVT，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

1.2 治疗相关因素 手术、化疗、经皮外周静脉插管（peripherally inserted central catheter, PICC）、靶向治疗等均增加了VTE的发生风险，但化疗与VTE发生的相关性更强[22]。在过去的二十年中，人们越来越多地认识到化疗的独立危险因素。接受化疗的癌症患者每年VTE的发病率估计为11%，这一风险可能会上升到20%或更高，这取决于所使用化疗药物的类型；同时，化疗使癌症患者VTE的复发风险增加了2倍[4]。相关文献报道：化疗诱导癌症患者发生VTE的发病机制可能是以下两种：（1）化疗对内皮细胞的直接毒性作用导致血管壁损伤，从而激活内皮细胞释放TF（外源性凝血级联反应的起始蛋白）；（2）化疗诱导细胞凋亡而释放促凝物质[23]。除了化疗外，许多化疗辅助治疗也增加了VTE的发生风险。但是，在临床上许多化疗患者是术后辅助化疗，这部分患者的VTE事件是由化疗引起还是由手术引起且术后一直存在，值得进一步研究。

手术治疗同样会增加肺癌患者VTE的发生风险。据估计，进行手术的肺癌患者与非手术的肺癌患者相比，术后DVT的发生风险增加2倍，PE的发生风险增加3倍[2]。相关资料提示：肺癌术后患者VTE的发病率约为7.4%，术后7天是VTE的发病高峰，其发生风险会持续到术后3个月[24,25]。CMVT在肺癌术后更为常见，我科室对101例肺癌手术患者（术前双下肢彩超提示：均无下肢血栓发生）在术后1周内行双下肢静脉彩超检查，结果提示30例患者术后新发LEDVT。仅有1例患者是CMVT合并同侧胫腓骨静脉血栓，剩余均是CMVT，无胫腓静脉血栓或者是下肢近端DVT发生。手术引起肺癌患者发生VTE的原因包括：手术时的特定体位造成静脉血液瘀滞；手术造成大量的血管损伤而激活凝血纤溶系统；术后长期卧床；肺组织的减少等[26]。肿瘤的不完全切除、术后使用抗血管生成药物、靶向药物应用和术前D-Dimer水平升高等因素都会增加术后VTE的发生风险[27]。

1.3 患者自身因素 相关研究显示：恶性肿瘤患者VTE的总患病率为4%-20%，其中男性的发病率高于女性[2]。其他影响肺癌血栓形成的危险因素有：中心静脉导管、固定、口服避孕药、高龄、创伤、既往静脉血栓病史、妊娠、D二聚体水平升高、C反应蛋白升高、可溶性P-选择素升高、体重指数≥35 kg/m2、抗磷脂抗体升高、化疗前血小板计数超过350×109/L或白细胞计数超过11×109/L等[2]。

2 肺癌患者VTE发生的病理生理机制

肺癌患者VTE发生的病理生理机制是非常复杂的，这些机制主要包括凝血和纤溶系统的激活、炎症反应、急时相反应、细胞凋亡以及细胞因子的产生等[28-30]。恶性肿瘤细胞可产生TF、CP、细胞因子和炎症因子等，从而直接激活凝血[31]。相关研究[32,33]表明，TF的过度表达是癌症相关VTE发生的主要因素。TF不仅能激活外源性凝血级联途径，还能刺激肿瘤血管生成[34]。TF调节血管生成的最常见机制是通过上调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和下调血小板反应素（thrombospondin, TSP）[35]。CP是一种68 KDa蛋白酶，能直接激活凝血因子X（coagulation factor X, FX），同时也能激活血小板[28,36,37]。

肿瘤细胞释放的细胞因子包括白细胞介素-1β（interleukin 1β, IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、VEGF等，这些细胞因子可以诱导血管内皮细胞产生TF，对凝血有重要作用[4,38,39]。肿瘤所致的炎症反应也能增加纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）、凝血因子VIII（coagulation factor VIII, FVIII）和血管性假血友病因子（von Willebrand factor, vWF）等急时相蛋白的产生，从而促进血栓形成[31,40]。

肿瘤细胞促进VTE形成的另外一种重要机制是通过与内皮细胞、血小板、白细胞等接触粘附，从而激活局部凝血，促进血小板活化聚集和刺激白细胞释放细胞因子[4,28,41]，见图1。

3 肺癌患者VTE的抗凝治疗

2016年美国胸外科医师协会（American College of Chest Physicians, ACCP）发布的第10版肿瘤患者VTE防治指南（AT-10）指出，有效的预防和治疗可以降低恶性肿瘤患者VTE的发病率及提高其生存率，并建议高风险的住院癌症患者应采取预防措施；接受大型手术的癌症患者术前或者术后尽早采取预防措施。低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）被认为是预防和治疗癌症患者发生VTE的首先方案[42]。

表 1 肺癌患者VTE发生的相关危险因素Tab 1 Risk factors associated with VTE in patients with lung cancer

图 1 与肿瘤细胞相关的血栓形成机制Fig 1 Mechanism of thrombogenesis associated with tumor cells

AT-10防治指南依据循证医学的原则将证据级别分为3个等级：强度证据（A级）指无严重局限性的随机化研究；中度证据（B级）指存在严重局限性的随机化研究，如结果不一致或方法学有缺陷；低度证据（C级）指多来自于观察性研究。根据不同证据级别又给予不同的推荐等级（1：强力推荐；2：选择性推荐）。AT-10防治指南：将抗凝的时间段分为4周-6周，3个月，3周-12个月，延长治疗未设停药期限四种；并一直提倡根据初始抗凝后VTE再发风险来评估是否需要延长抗凝[42]。

AT-10防治指南建议：非卧床的癌症患者全身化疗期间，不推荐常规应用抗凝药物预防VTE（Grade 1C）。卧床的癌症患者存在发生VTE的中危风险，如无绝对禁忌证。推荐常规抗凝治疗（Grade 1A）[42]。在对1,150例卧床癌症（279例肺癌）化疗患者进行预防VTE发生的临床试验时，那屈肝素或安慰剂在化疗期间被应用。结果显示，使用那屈肝素可以减少卧床癌症化疗患者VTE的发生率，但患者的出血相关并发症相应增加[43]。

美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）2014版指南推荐：接受手术的癌症患者都应给予预防性抗凝治疗，抗凝治疗应在术前给予或术后尽早实施。建议常规使用LMWH抗凝，术后抗凝药物的应用至少持续7 d-10 d。术后有残留病灶、肥胖、既往有VTE病史的高危患者接受恶性肿瘤大手术时，抗凝治疗可延长至4周[44]。

CMVT发病隐匿，多见于外伤后或者手术后的急性发病，并且常孤立性存在。CMVT的治疗，目前尚缺乏全国性或者统一性的治疗指南，也无大型循症医学证据，根据血栓的病理特点，CMVT若不抗凝，则血栓会进一步蔓延为胫腓静脉血栓或者是下肢近端DVT，脱落后则可能引起肺栓塞；但若进一步抗凝治疗，则存在抗凝持续时间、出血等问题[45-47]。相关研究报道：154例CMVT患者均经血管彩超确诊，抗凝治疗时限1个月52例，3个月48例，6个月54例，均联合压力袜治疗。治疗后6个月随访彩超结果显示，3组患者治疗效果差异无统计学意义（P＞0.05）。全组无肺栓塞发生，出血事件5例，进一步发展为深静脉血栓2例；停止抗凝后6个月-18个月复发或发生深静脉血栓共14例[48]。

针对VTE的癌症患者，AT-10指南建议使用LMWH，优于使用维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist,VKA）（2B级）或是达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班（2C级）。对于合并癌症的LEDVT或是PE患者，除非是高危出血风险，均推荐给予延长抗凝治疗（未设停药期限）[42]。对于复发性VTE的肺癌患者建议常规使用低分子肝素抗凝，如果之前接受VKA，抗凝应该换成LMWH，如果之前接受的是LMWH抗凝，则剂量应增加20%-25%[49]。

4 结论

目前有关对肺癌合并VTE的危险因素、发病机制以及抗凝治疗的研究已经很多，国内外也相继出台了一系列肿瘤相关性VTE防治的专家共识，但由于肺癌患者的VTE防治涉及多学科，循证医学资料多而复杂，缺少系统的归纳分析，同时鲜有来自国内的循证医学证据被指南采纳引用。因此，医务人员在进行临床实践时应谨慎、客观、严格地应用指南，对肺癌合并VTE的患者进行规范化、个体化诊疗。同时，也期待未来能有更高级别的循证医学证据，为肺癌VTE患者的临床诊疗带来更好的方案。