阿瑞匹坦预防化疗诱导恶心呕吐的疗效分析

关莎莎 张丽沙 钟殿胜 马晴 孟凡路 邵宜 于涛 刘夏

在世界范围内，肿瘤已成为威胁人类健康的第一大杀手，中国恶性肿瘤发病率为235.23/10万，死亡率为148.81/10万[1]。其中，肺癌每年新增患者180多万，占所有恶性肿瘤的13%，死亡近160万，占恶性肿瘤死亡率的19.4%[2]，两者均占恶性肿瘤的第一位[3]。目前，肿瘤的治疗不断发展，越来越多的靶向药物应用到临床，但化疗仍然是治疗肿瘤的基石。有些化疗药物可以诱导恶心呕吐（chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV），造成患者的耐受性及依从性降低，甚至还会诱发一系列并发症，增加患者对化疗的恐惧感。为了改善患者的CINV，不断有新的止吐药物问世，阿瑞匹坦是神经激肽-1（neurokinin-1,NK-1）受体阻滞剂，可以高选择性阻断NK-1受体并与其紧密相结合，从而抑制化疗药物引起的呕吐，特别是对于预防延迟期呕吐疗效显著，近年来应用于临床。我们回顾分析了我科使用含高度致吐药顺铂化疗方案的肿瘤患者中，阿瑞匹坦联合托烷司琼、地塞米松预防CINV的效果。

1 资料与方法

1.1 化疗方案 我们回顾了2014年8月-2016年12月肿瘤科93例恶性肿瘤患者使用阿瑞匹坦预防顺铂引起的恶心呕吐的疗效，其中肺癌占69例（74.19%）；消化道肿瘤占24例（25.81%）。顺铂用量为（75 mg/m2-80 mg/m2），分为第1、2、3天静脉输入，其中有4例患者顺铂1天输注完毕。止吐方案：第1天，阿瑞匹坦125 mg，化疗输入前1 h口服，化疗前30 min输注托烷司琼5 mg，地塞米松10 mg。第2、3天，清晨口服阿瑞匹坦80 mg，化疗前输注托烷司琼、地塞米松。有效性评估从顺铂输注时起到第5天，即化疗药输注后0-120 h。在此期间，若患者出现III度以上胃肠道反应，可给予解救的止吐药物。

1.2 观察目标 观察期可分为三个阶段：整体观察期：0 h-120 h（化疗后0 d-5 d）；急性呕吐观察期：0 h-24 h（化疗后1 d）；延迟性呕吐观察期：化疗后25 h-120 h（化疗后2 d-5 d）。输注化疗药物后，记录了患者胃肠道反应的时间、频度、分级、缓解方式。根据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）分级标准将胃肠道反应分为0度-IV度，无、恶心、短暂呕吐、呕吐需治疗、难以控制的呕吐。III度以上的呕吐需采取解救措施。本研究的观察目标包括：完全应答[没有呕吐，并且不需止吐的解救药物，完全缓解（complete response, CR）]；完全预防[没有恶心呕吐，完全预防（complete prevention, CP）]。

1.3 统计学方法 应用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，率的比较采用Pearson卡方检验和Fisher's确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般特征 93例恶性肿瘤患者，年龄29岁-81岁，平均年龄为63岁，其中1例患者年龄超过80岁。患者具体情况见表1。

2.2 阿瑞匹坦治疗后患者的反应情况 整体观察期：达到CR的患者为86.02%（80/93），CP为46.22%（43/93）；急性呕吐观察期：CR为89.25%（83/93），CP为83.87%（78/93）；延迟性呕吐观察期：CR为87.1%（81/93），CP为45.16%（42/93）。见图1。在延迟呕吐观察期，超过80%的患者无需处理，近半数病人达到完全预防。其中有4例患者顺铂1天输注完毕，有3例患者在整体观察期达到了完全预防，有1例患者只达到了完全反应。IV度呕吐反应3例，III度呕吐反应7例，予以补救治疗后有8例可缓解。

2.3 各种因素对阿瑞匹坦止吐疗效的影响 我们统计了不同肿瘤、性别、年龄、体力状况的恶性肿瘤患者使用阿瑞匹坦止吐反应情况，阿瑞匹坦止吐效果与患者的恶性肿瘤类型无关（χ2=1.328,P=0.515）；止吐效果与性别无关（χ2=2.725,P=0.256）；阿瑞匹坦止吐效果与患者的体力状况无关（χ2=2.467,P=0.291）。但止吐效果与患者年龄分布关系具有显著性（χ2=12.854,P=0.008）（表2）。

2.4 联合阿瑞匹坦止吐治疗的安全性 在使用阿瑞匹坦联合地塞米松、托烷司琼止吐的患者中未发现不可耐受的毒副作用，见表3，90%以上患者无不适主诉。

3 讨论

在肿瘤的临床治疗中，化疗仍是不可或缺的治疗方法。铂类药物，特别是顺铂，是最常用的化疗药物之一，它属于高致吐的化疗药[4]，若不加处理，会引起90%以上患者发生CINV。CINV可以影响患者的生活质量，降低患者依从性，严重时可引起电解质紊乱、营养不良，部分患者因此而停止化疗，丧失治疗机会[5]。严重的CINV还会引起消化道出血、感染引发循环衰竭而导致死亡。

表 1 患者的一般特征（n=93）Tab 1 General characteristics of the patients (n=93)

表 2 各种影响因素与阿瑞匹坦止吐疗效的关系Tab 2 The relationship between the effect factors and the efficacy of Aprepitant

表 3 使用阿瑞匹坦止吐后相关不良事件发生情况Tab 3 The adverse events occurred after the use of aprepitant

1981年，Baker采用10 mg地塞米松作为止吐药，其效果明显优于安慰剂。Gralla等研究表明，大剂量胃复安（1 mg/kg-3 mg/kg）有效抑制化疗引起的呕吐，并一度成为止吐的标准治疗方案。但对于高致吐化疗药，大剂量胃复安的有效率也只有30%-40%，并且有严重的毒副作用[6]。化疗后止吐仍然是一大难题。研究表明，与CINV有关的主要神经递质包括5-HT3、P物质和大麻素，多巴胺、乙酰胆碱、组胺也起到了一定的作用[7]。其中，5-HT3是引起急性期呕吐的主要神经递质。第一代5-HT3抑制剂主要用于急性期，对延迟期的止吐效果只有2.6%。P物质则属于激肽家族的调节多肽，主要结合NK受体，在急性期与延迟期呕吐中均发挥作用，主导延迟期的呕吐。它与NK-1的亲和力最大，并且两者的分布十分类似[8]。阿瑞匹坦作为NK-1阻滞剂，在2003年获得了美国食品药品监督局的批准，用于高度致吐化疗方案所致的恶心呕吐。其后，它在北美欧洲和南美分别进行了052及054的两项研究[9,10]，结果显示，对于接受顺铂≥70 mg/m2的患者，阿瑞匹坦的治疗效果均优于对照组。在052研究中，整体观察期的CR是73%，CP是52%（P＜0.001）；在054研究中，整体观察期的CR是63%，CP是43%（P＜0.001）。分层分析显示，无论是在急性CINV，或延迟性CINV中，阿瑞匹坦均显示了优势（P＜0.001），并且没有增加毒性。在071、130研究中，在不同的肿瘤类型中，含阿瑞匹坦的止吐方案，对于使用中度致吐化疗药诱发的CINV也有效[11-13]。阿瑞匹坦与地塞米松、5-HT3抑制剂联合预防高、中度CINV，已成为指南推荐的方案[14]。

我们回顾分析了2014年-2016年使用含高度致吐药顺铂化疗方案的肿瘤患者中，阿瑞匹坦联合托烷司琼、地塞米松预防CINV效果。结果显示，达到CR的患者在整体观察期有86.02%（80/93），急性呕吐观察期和延迟性呕吐观察期分别为89.25%（83/93）、87.1%（81/93）；CP分别是46.22%（43/93）、83.87%（78/93）、45.16%（42/93）。这些数据与国外的报道类似。在延迟呕吐观察期，有超过80%的CINV患者无需处理，证实了阿瑞匹坦对于延迟性呕吐的预防效果明显。

图 1 阿瑞匹坦治疗后患者的反应率Fig 1 Patient response rate by aprepitant

CINV的发生率与诸多因素有关，有研究报道，除了化疗药物剂量与疗程的影响外，还与年龄，性别，饮酒史，体力状况等有关[15-17]。我们的研究结果显示，止吐效果与患者的肿瘤类型、性别及体力状态无关，但与年龄分布具有显著相关性，阿瑞匹坦对于低年龄组的患者止吐效果更佳。由于阿瑞匹坦的副作用较轻，而且预防性止吐效果明显，临床上极大地提高了患者治疗的依从性。在我们的临床实践中也发现，在因故中断阿瑞匹坦预防CINV的患者中，若再次使用阿瑞匹坦，仍然可以获得良好效果。

总之，阿瑞匹坦联合5-HT3受体阻断剂、地塞米松预防CINV显示出很高的有效性，尤其是显著降低了延迟期恶心呕吐的发生率，且副作用轻微，提高了患者对高致吐化疗药物的耐受性，为广大临床肿瘤医师提供了更有效的止吐选择。