慢病之肠道起源学说的诠释

陈坚 罗忠光 邱志兵 张会禄 蒋蔚茹

摘 要 肠道微生态与人体健康密切相关。本文介绍肠道微生态的概念，概述肠道菌群与慢性炎症、癌症、免疫失调和衰老关联的研究进展，对慢病之肠道起源学说进行诠释。

关键词 肠道微生态 肠道菌群 微生物-肠-脑轴

中图分类号：R37； R181.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）15-0009-05

The interpretation of “chronic diseases do begin in the gut”

CHEN Jian*， LUO Zhongguang， QIU Zhibing， ZHANG Huilu， JIANG Weiru

（Department of Digestive Disease， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The present paper systematically summarizes the close relationship between intestinal microbiota and human health. We mainly focus on the conception of intestinal microecology as well as the association of the gut flora with chronic inflammation， tumorigenesis， immune disorders and aging and also explain the novel theory of “chronic diseases do begin in the gut”.

KEY WORDS intestinal microbiota； gut flora； microbiota-gut-brain axis

2 500年前，被尊為西方“医学之父”的希波克拉底曾经说过：“万病之源起于肠（All diseases do begin in the gut）。”无独有偶，我国传统医学也早有“粪毒入血，百病蜂起”的说法。最近出现的慢病之肠道起源学说认为，人体的诸多慢性疾病多是从肠道起源的，且此观点正得到越来越多的基础和临床研究的佐证[1]。最早提出此观点的是1908年诺贝尔生理学或医学奖获得者俄国的微生物学家和免疫学家梅奇尼科夫。他认为，人体的肠道内定植着大量的细菌，一些有害的细菌会产生各种毒素，毒素被人体细胞吸收后会使细胞中毒，进而导致疾病或衰老。

人体体表和体腔中的细菌种类达1 000余种，总数达100万亿个，它们与病毒、真菌、噬菌体等微生物一起构成了人体的微生态系统。这些微生物寄生在人体的皮肤上以及口腔、泌尿生殖道和肠道中。成人全身的细菌总数是人体细胞总数的10倍，细菌的基因数更是人类基因数的100倍，细菌总重量约达1.2 kg。因此，肠道菌群可谓是人体中隐藏的“第八大器官”。肠道菌群在肠道中繁衍生息，与人的代谢活动有着密不可分的关系。在完全无菌的情况下，肠道无法履行正常的生理功能，人也无法生存。健康的微生态在宿主的吸收、消化、营养、免疫、生长刺激和生物拮抗等方面均起着重要作用[2]。

肠道是人体最大的微生态环境，其健康与否对人的健康和寿命都有极其重要的影响。正常情况下，肠道内的菌群之间相互依存、相互制约，处于相对平衡状态，成为维护人体健康的天然防线。肠道内的有益菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌等原籍菌）和共生菌（指与人体共同生存的细菌）都为厌氧菌或微需氧菌，它们合计占肠道细菌总数的99.9%以上，需氧的致病菌仅占约0.1%[3]。当有益菌占优势时，有害菌的作用被抑制在可承受的范围内，肠道微生态处于平衡状态，此时肠道乃至整个人体是健康的；反之，当有害菌的数量增加或占比升高时，有害菌产生的内毒素或细菌本身就会通过受损的肠黏膜进入血液或远隔器官，人体将表现出不适甚至发生严重疾病，这被称为菌群失调症[4]。

1 肠道菌群与慢性炎症

《科学（SCIENCE）》杂志2018年近期刊登了上海交通大学赵立平教授等完成的一篇研究论文[5]。该研究显示，给予某种多种膳食纤维合剂可改善2型糖尿病患者的肠道微生态，选择性地促进15种产短链脂肪酸菌株的富集，使肠道pH降低、丁酸盐水平升高。上述15种菌株的富集可竞争性地抑制有害菌的生长，减少有害代谢产物（如吲哚、硫化氢）的产生，由此构建更加健康的肠道微生态。肠道菌群通过代谢膳食纤维产生短链脂肪酸，进而介导菌群对血糖稳态的影响，促进胰岛素分泌，改善2型糖尿病患者的预后。

肠道黏膜屏障包括肠道黏液、肠上皮细胞之间的紧密连接、位于肠道黏膜表面的分泌型免疫球蛋白A、局部的细胞免疫。肠道黏膜屏障功能障碍是指由各种原因引起的肠道黏膜损伤、萎缩、通透性增加和（或）肠道菌群失衡，可继而导致细菌或毒素易位并诱发或加重全身炎症反应和多器官功能障碍。高糖血症也可通过葡萄糖转运体GLUT2干扰肠上皮细胞的基因转录，破坏肠道黏膜屏障，加剧肠道菌群代谢产物的扩散，导致肠道炎症反应和全身感染等并发症。益生菌可维护肠道黏膜屏障的完整性，减轻有害菌引起的系统性慢性低度炎症反应[6]。

代谢综合征的各种组分（糖尿病、高血压、血脂紊乱、高尿酸血症、高胰岛素血症和脂肪肝等）均与系统性慢性低度炎症反应密切相关，其特征为异常炎性细胞因子生成、急性期反应物增加和炎症反应信号通路网络激活。短链脂肪酸主要由结肠内的厌氧菌酵解小肠不能吸收的膳食纤维而来，其中丁酸盐是结肠上皮细胞的主要能量来源，故短链脂肪酸对维持结肠黏膜屏障的稳态至关重要。Desai等[7]的研究证实，如长期缺乏膳食纤维，肠道中的有益菌会因“饥饿”而“蚕食”肠道黏液和黏蛋白，进而破坏肠道黏膜屏障。

Hansen等[8]的最新研究揭示了细菌感染引发肠道炎症反应的机制：①CD103+树突状细胞在调节人体肠道的免疫耐受中起着重要作用，肠道黏膜固有层感染时可将由有益菌介导的免疫耐受转化为炎症反应；②细菌感染后，肠道黏膜固有层中的免疫球蛋白A免疫复合物（immunoglobulin A immunocomplex， IgA-IC）可诱导CD103+和信号调节蛋白-α阳性的树突状细胞亚群的炎症反应；③IgA-IC可识别免疫球蛋白A可结晶片段的α1受体（FcαRI受体），进而选择性地促进CD103+树突状细胞产生炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子、白介素-1β、白介素-23等）并促进辅助性T细胞17亚群的免疫反应，激活肠道中的淋巴细胞；④FcαRI受体可通过脾酪氨酸激酶、磷脂酰肌醇3-激酶、核因子κB抑制剂激酶相关激酶等多种信号通路介导的糖酵解重编程信号通路上调炎性细胞因子的表达。

2 肠道菌群与癌症

据我国国家癌症中心统计资料，我国每年新发癌症病例达429万例，占全球年总新发癌症病例的约20%。癌症防治是我国的重要公共卫生问题。大多数癌症的确切发病机制尚不明确，可能主要与遗传易感性和肠道等微环境的改变有关。

已有证据表明，在无菌动物模型中很难诱发肠道炎症反应，而长期的慢性炎症反应是“炎癌转换”的必要条件[9]。结肠癌是常见癌症。Man等[10]的研究发现，一种存在AIM2炎性小体基因缺陷的小鼠会在肠道菌群影响下发生结肠癌及其转移，而将健康的野生型小鼠的肠道菌群移植给此基因缺陷小鼠后则可在很大程度上减缓其结肠癌的发生。最近，Dejea等[11]的研究又发现，两种常见的肠道细菌大肠埃希菌（pks+亚型）和脆弱类杆菌（ETBF亚型）在遗传性结直肠癌的发生中起着关键作用，但只有在这两种细菌的共同作用下才能促使小鼠遗传性结直肠癌的发生。以上研究表明，先天遗传易感性和后天肠道微环境的改变对肠道癌症的发生起着同等重要的作用。

Nakatsu等[12]的研究发现，一种原在口腔定植的具核梭杆菌可靶向定植于人结直肠腺瘤表面，并促进腺瘤向结直肠癌转化。Yu等[13]通过对大肠癌术后患者肠道黏膜组织中的菌群进行高通量测序分析后发现，术后复发患者样本中的具核梭杆菌数量显著更高。具核梭杆菌可诱导癌细胞自噬，从而导致癌症对化疗的耐药性及术后复发。Bullman等[14]的研究也发现，在结直肠癌患者的原发癌灶和转移灶中都可检出这种具核梭杆菌。原发癌灶中如无此菌共生，则其就难以发生转移。更有意义的是，通过给予口服甲硝唑清除具核梭杆菌，可使此菌阳性的荷瘤小鼠的瘤体积缩小近30%。因此，检测或阻断具核梭杆菌与宿主结肠上皮的靶向结合或可成为结直肠癌诊断或治疗的新靶点[15]。

特定的致病菌可直接致癌，那有无抑癌的益生菌呢？Konishi等[16]的研究发现，干酪乳杆菌ATCC 334培养液的上清液对结肠癌细胞有很强的抑制作用，机制与此菌产生的铁色素可通过c-Jun氨基末端激酶信号通路介导细胞凋亡有关。体外细胞实验显示，铁色素的抑癌作用强于传统化疗药物顺铂和氟尿嘧啶，令人惊奇。

抗程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death-1， PD-1）单克隆抗体的出现是癌症免疫治疗领域的一大进展，如何大幅提高PD-1和程序性细胞死亡受体配体-1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）阻断剂的疗效是临床上亟待解决的问题。有研究者通过比较不同癌症患者肠道黏膜中的肠道菌群变化，找出了可提高PD-1和PD-L1阻断剂疗效的相关细菌种类，并在小鼠模型中得到验证[17]。人体肠道内的部分细菌可使人体内的PD-1和PD-L1表达增加，肠道微生态制剂可成为PD-1和PD-L1阻断剂治疗肿瘤的“帮手”，而从菌株层面探索益生菌抗癌的分子机制也可能成为未来癌症免疫治疗领域的重要研究方向。抗PD-L1单克隆抗体ipilimumab可通过阻止癌细胞阻断PD-1信号通路而维持T淋巴细胞的抗癌活性，但此药物对肠道微生态失衡的患者无效[18]。Sivan等[19]的研究发现，联合使用双歧杆菌和ipilimumab治疗可完全抑制黑素瘤的生长，所涉机制包括上调树突状细胞功能、激活CD8+ T淋巴细胞的靶向抗癌活性等。

目前，有关消化道癌症与肠道微生态的关联已研究得比较深入，且越来越多的证据显示，其他癌症如乳腺癌、女性生殖系统肿瘤（卵巢癌、子宫内膜癌等）等的发生也都与肠道微生态的失衡有着密切的关联，尽管相关机制仍有待探讨。至于癌症治疗，无论是传统的化、放疗还是最新的细胞免疫治疗，肠道菌群都在其中起着重要作用[20-21]。《科学（SCIENCE）》杂志2013年曾发表述评：“癌症化疗需小细菌帮助吗（Do the chemotherapy need the bugs help）？”答案是肯定的。

3 肠道菌群与免疫失衡

众所周知，肠道是人体重要的消化器官，起着消化、吸收、营养、代谢的重要作用。肠道还是人体最重要的免疫屏障。人体所有黏膜的面积合计约达400 m2，比皮肤总面积大200倍，其中肠道黏膜面积最为宽广。肠道黏膜内的Peyer淋巴小结，肠上皮内的淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞，以及阑尾都是人体免疫系统的重要组成。人体约50%的免疫细胞和约70%的分泌型免疫球蛋白A都集中于肠道黏膜表面，肠道固有免疫与人体的黏膜防御功能密切相关。

CD4+ T细胞群可分为Th1和Th2两个功能不同的独立亚群[22]。Th1主要介导与细胞毒性和炎癥反应有关的免疫应答，参与细胞免疫和迟发型超敏反应的发生，故亦被称为炎性T细胞。Th1在抗胞内病原体（病毒、细菌和寄生虫等）感染中起着重要作用，但其持续性的强应答可能与器官特异性的自身免疫疾病、接触性皮炎、不明原因的慢性炎症性疾病和迟发型超敏反应等有关。Th2的主要功能为刺激B细胞增殖并产生免疫球蛋白，与体液免疫相关。在对蠕虫感染和环境变应原的免疫应答中，主要是Th2参与。Th2的过度应答可能在遗传易感性的过敏症中起着重要作用。健康者的Th1和Th2数量处于平衡状态，Th1和Th2数量失衡是导致诸多自身免疫疾病的根源。

腸道菌群可起到整合环境因素、饮食、遗传和免疫信号的作用。在肠道黏膜中，免疫系统的T细胞和B细胞在特定位置的表型及其功能受到肠道菌群的影响。肠道菌群可抑制无害抗原诱发的免疫反应和提高肠道黏膜屏障功能的完整性，对维持免疫自稳起着重要作用。

系统性红斑狼疮是一类能使患者出现慢性疲劳、关节疼痛、皮疹、发热和肾衰竭症状，甚至因肾衰竭而死亡的自身免疫疾病。Mu等[23]在小鼠狼疮性肾炎模型中研究了肠道内乳杆菌属的作用，结果发现该小鼠模型肠道内的乳杆菌属水平显著降低，而通过食物补充含5种乳杆菌的混合物则可很好地缓解狼疮性肾炎的活动性，其中起主要作用的是罗伊乳杆菌。Cervantes-Barragan等[24]的研究发现了一些可促进初始T细胞分化的细菌种类：分节丝状菌可促进CD4+ T细胞向辅助性T细胞17亚群分化；梭状芽孢杆菌可促进CD4+调节性T细胞的分化；脆弱拟杆菌和柔嫩梭菌可促进分泌白介素-10的CD4+ T细胞的分化。在小肠上皮细胞中，具有CD4+ CD8+ T细胞受体α/β的特殊T细胞亚群被称为双阳性的上皮内淋巴细胞（double positive intraepithelial lymphocyte， DPIEL）。DPIEL起源于肠道黏膜固有层的CD4+ T细胞，可与调节性T细胞互补发挥免疫调节功能并促进对食物抗原的耐受性。罗伊乳杆菌（WU和100-23）在JAX小鼠肠道定植后可诱导产生DPIEL，而其他共生菌的存在可增强这种诱导效应，机制可能与上调了肠道黏膜固有层和上皮细胞中的CD4+ T细胞有关。

肠道菌群可促进人体免疫系统的成熟和分化。已有研究证实，含有罗伊乳杆菌GL104的三联活菌制剂能有效缓解过敏患者的症状，下调血清总免疫球蛋白E和特异性免疫球蛋白E水平。不过，并不是所有的益生菌都有此作用，原因主要与不同的益生菌可诱导上调的T细胞亚群不同有关[25]。Dennis-Wall等[26]的研究发现，一种由乳酸杆菌和双歧杆菌组成的益生菌合剂能帮助维持机体消化系统和免疫系统的健康，同时还能通过提高体内调节性T细胞的占比来增强机体的免疫耐受能力，增强机体对花粉的耐受性。

最近，研究者们发现，肠道中的Enterococcus gallinarum会迁移到肝脏、肠系膜等组织和器官，导致产生自身免疫疾病，而使用抗生素或疫苗清除此肠球菌后则可有效地控制自身免疫疾病[27]。这为肠道菌群失衡可诱发免疫失衡提供了有力的佐证，可能会对系统性红斑狼疮和自身免疫性肝病的治疗产生重大影响。

4 肠道菌群与衰老

目前已知，肠道菌群与人体的代谢、发育和行为存在着共代谢、共发育、共进化的关系。肠道菌群可通过自身或代谢产物调控机体的大脑发育，影响其生理活动，而经机体的神经、免疫和内分泌途径构成的复杂的反馈网络也会监控并调节肠道菌群的稳态，维持机体内环境的稳定和平衡，这一相互作用模式被称为微生物-肠-脑轴（microbiota-gut-brain axis， MGBA）。MGBA可通过免疫、神经内分泌和迷走神经途径影响宿主的免疫状态。

老年人的肠道菌群组成有所改变，不仅菌群多样性减少，且其中致病菌的占比也有较大幅度的上升。非洲青鳉鱼肠道菌群的多样性及其组成与人的类似。Smith等[28]将9周半大的中年非洲青鳉鱼用抗生素进行肠道除菌后再放至无菌水中饲养，并饲以6周大的同种幼鱼的粪便，结果发现这些成功“移植”了幼鱼肠道菌群的中年青鳉鱼显示有与幼鱼一样敏捷的特性。随着人老龄化，机体的免疫系统不断弱化，肠道中的致病菌占比逐渐上升。移植年轻个体的肠道菌群有助于对抗这一现象，从而强化免疫系统，预防炎症反应，还可能可对抗衰老，延年益寿。

5 结语

现已证实，菌群失调症不仅与各种消化系统疾病（如腹泻、便秘、幽门螺杆菌相关性疾病、肠易激综合征、炎症性肠病、结直肠癌等）密切相关，而且与代谢综合征（包括高血压、血脂紊乱、高尿酸血症、肥胖、脂肪肝、糖尿病等）、口腔健康问题（如口臭、龋齿、复发性口腔溃疡等）、各种神经系统疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、自闭症、焦虑症、抑郁症等）、过敏性疾病（如过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹、湿疹等）、妇科炎症性疾病、癌症和衰老等都有着千丝万缕的联系[1]。慢病之肠道起源学说并非空穴来风。当然，这个“肠道”并不局限于解剖学上的肠道概念，还是指由肠道微生态、肠道黏膜屏障、肠道固有免疫和肠神经内分泌细胞等共同构成的MGBA。

保持开朗的心境，维持科学的饮食习惯，适量补充必要的益生菌或益生元，这些对维护人体的肠道健康至关重要[29]。“肠好”才能健康，保持肠道微生态平衡是防治各种慢病的关键。相信随着肠道微生态与人体健康相互作用研究的日益深入，让小细菌为我们的大健康保驾护航一定会成为现实。

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