微生物群落变化与妊娠结局关系的研究进展

王彩燕 钱金凤

摘 要 人体的体表和体腔中存在着种类众多、数量庞大的微生物，它们通过微生物群落本身或代谢产物影响着人体的营养代谢、生长发育、免疫功能和疾病的发生发展等。妊娠是一个复杂却又协调的生理过程，女性体内的各个系统和微生物群落组成在妊娠期内均会发生一定的变化，而微生物群落组成的异常变化可能与妊娠并发症的发生有关，影响母体和胎儿的健康。本文概要介绍微生物群落变化和妊娠结局关系的研究进展。

关键词 微生物群落 妊娠 妊娠并发症

中图分类号：R37； R714.14 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）15-0014-04

Research progress on the changes of microbiome and the outcome of pregnancy*

WANG Caiyan**， QIAN Jinfeng***

（Department of Family Planning， Obstetrics & Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT There are many kinds of microorganisms on the surface and in the cavity of human body， and they affect the nutrient， metabolism， growth and development， immune function and the occurrence and development of diseases of human body by microbiome itself or their metabolites. Pregnancy is a complex and coordinated physiological process. Changes in the composition of female systems and metabolism will occur during pregnancy while abnormal changes in microbiome composition may be associated with pregnancy complications and do harm to mother and fetus. Research progress on the relationship between the changes of microbiome and the outcome of pregnancy is overviewed.

KEY WORDS microbiome； pregnancy； pregnancy complications

人體的体表和体腔中存在着种类众多、数量庞大的微生物，其中肠道微生物群落被认为是人体肠道内的“器官”，定植着1×1013 ～ 1×1014个微生物，涉及微生物种类近1 000种，是人体中存在的最大、最复杂的微生物群落[1]。女性生殖道尤其是阴道为女性独有的“菌库”，从健康女性阴道内可分离出20余种微生物，平均从每个女性的阴道内可分离出6 ～ 8种微生物，以细菌为主[2]。本文就人体肠道和阴道微生物群落的变化与妊娠结局的关系和相互作用的研究进展作一概要介绍。

1 正常妊娠期母体中微生物群落的变化

1.1 肠道微生物群落

肠道微生物群落和宿主之间是相互作用的。肠道微生物群落既受到宿主因素如饮食等的影响，也能影响宿主的健康状况，如肠道微生物群落的组成决定了宿主能从饮食中获取的能量等。妊娠是胚胎和胎儿在母体内发育成长的复杂却又协调的生理过程，女性体内的各个系统在妊娠期内都会发生一定的变化。同样，女性的肠道微生物群落组成在妊娠期内也会发生一定的变化。

Koren等[3]对91例妊娠妇女的研究结果显示，从妊娠早期到妊娠晚期，肠道微生物群落组成会发生显著的变化。妊娠早期妇女和非孕妇女的肠道微生物群落组成存在相当部分的重叠，肠道微生物群落组成以厚壁菌门和拟杆菌门为主[4]；妊娠中期妇女的肠道微生物群落组成与其生理状况相关，其中恶臭杆菌的丰度与血压值呈负相关关系[5]。妊娠晚期妇女体内的抗胰岛素样物质如泌乳素、雌激素、孕酮、皮质醇和胎盘胰岛素酶等水平升高，母体通过增加糖代谢以确保有足够的营养供给胎儿生长发育，自身体重也提高得较快。妊娠晚期妇女肠道微生物群落的多样性总体上呈下降趋势，肠道内隐秘杆菌属等其他产短链脂肪酸的菌群减少，但变形菌门和放线菌门的丰度却增加，炎症标志物和血糖水平以及脂肪沉积也同步增加，这种变化与肥胖或有代谢综合征倾向的人群的肠道微生物群落组成类似[6]。有研究者将从妊娠晚期妇女粪便样品中提取的微生物群落移植到无菌小鼠体内，结果发现小鼠也出现了与妊娠晚期妇女类似的胰岛素抵抗和脂肪增加现象[7]。

然而，也有一些研究得到了不同的结果。Jost等[8]的研究发现，围分娩期妇女的肠道微生物群落组成相对稳定，但该研究的样本只包括妊娠晚期至产后30 d的妇女，没有包括妊娠早、中期妇女，故并不能反映从妊娠早期到妊娠晚期妇女的肠道微生物群落组成的变化。DiGiulio等[9]的研究显示，在49例妊娠妇女中，除15例早产妇女外，其他妊娠妇女的阴道、肠道和口腔微生物群落组成从妊娠期至产后保持相对稳定。Avershina等[10]报告，妊娠早期和妊娠晚期妇女的粪便菌群组成总体上没有显著变化。这些研究结果也可能与样本的采集、储存、处理和检测方法有关，采用培养方法检测会大大错估肠道微生物群落组成，因为很多微生物需有特定的营养物质和（或）在特定的培养条件下才能生长，而应用16S rRNA基因检测方法能较大程度地提高肠道微生物群落检测的阳性率。

1.2 阴道微生物群落

阴道微生物群落在维持女性和胎儿的健康方面起着非常重要的作用。乳酸杆菌通常是阴道内的优势菌群，阴道内不同微生物之间、微生物与宿主之间相互制约、相互作用、相互依存，共同维持着阴道微生物群落的动态平衡，使阴道具有自净能力。当女性体内外环境发生变化，如雌激素水平显著升高或降低、妊娠、罹患糖尿病等，阴道内各种微生物的数量、种类和丰度也会发生变化。

妊娠期妇女的阴道前庭腺体和阴道分泌物增加，外阴处于湿润状态，有利于细菌的生长和繁殖，同时妊娠期妇女的雌激素水平升高，促使阴道上皮细胞生长，细胞内糖原增多，导致阴道微生物群落组成发生变化。通过16S rRNA基因数据库比对发现，妊娠期妇女阴道内的优势菌群仍为乳酸杆菌，但其他22种其他种类菌群的丰度均有所降低。对不同孕周（孕18 ～ 32周）妇女阴道取样和从妊娠妇女阴道的多个部位取样检测，所获结果也均与之类似[11]。Nasioudis等[12]报告，孕产史会在一定程度上影响本次妊娠早期妇女的阴道微生物群落组成：有分娩史或流产史的妇女本次妊娠期阴道微生物群落的数量和组成均不同于第一次妊娠的妇女，这特别表现在卷曲乳杆菌的丰度显著降低，而乳酸杆菌和加德纳菌的丰度显著增加，提示孕产史使妇女阴道的内环境发生了变化。同为足月妊娠的妇女，她们阴道微生物群落组成的变化亦不尽相同。Dominguez-Bello等[13]应用454焦磷酸测序技术分析了9例足月妊娠入院的印第安妇女的阴道微生物群落组成，发现不同妊娠妇女之间的阴道微生物群落组成不同，且在乳杆菌属种类方面存在显著的差异。

2 妊娠期体重过度增加和肥胖与肠道微生物群落的关系

虽然目前仍不清楚是肥胖基因導致肠道微生物群落失调还是肠道微生物群落失调导致肥胖，但可肯定的是肠道微生物群落与肥胖密切相关[14]。超重和肥胖的妇女在非孕时其肠道微生物群落组成就已发生了变化，且这种差异在她们妊娠期也一直存在着。

Collado等[15]比较了18例超重和36例体重正常的妊娠妇女的肠道微生物群落组成，发现超重的妊娠妇女肠道微生物群落中的梭状芽孢杆菌和葡萄球菌数量均相对增加，而双歧杆菌数量则相对减少，但这些差异均无统计学意义（P=0.054）。在分娩后的头6个月中，与体重正常的妊娠妇女所分娩的新生儿相比，体重过度增加的妊娠妇女所分娩的新生儿粪便中的拟杆菌和葡萄球菌数量均更多，而双歧杆菌数量却较少。

另有研究显示，与体重正常的妊娠妇女相比，肥胖和超重的妊娠妇女肠道微生物群落中的Akkermansia muciniphila数量减少，此可能与这些妇女的妊娠并发症发生率更高相关，提示Akkermansia muciniphila可能与妊娠妇女的体重下降、代谢改善以及脂肪组织和炎症减少相关[16]。

动物实验也显示，妊娠期或分娩后的高脂饮食可导致亲代和子代肠道中的拟杆菌成为肠道微生物群落中的优势菌群，提示拟杆菌丰度增加与妊娠期体重增加有正相关性[17]。但这种正相关性可能是妊娠期独有的，因为Conterno等[18]的研究发现，肥胖的非孕妇女肠道中的拟杆菌丰度是下降的。

3 妊娠并发症与微生物群落的关系

3.1 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病对母体和胎儿均有较大的危害。罹患妊娠期糖尿病的妊娠妇女易并发妊娠期高血压疾病，大大提高母体和胎儿的风险：不仅巨大儿发生率高，肩难产、产道损伤和手术产的几率增加，而且高血糖状态还会导致胎儿高胰岛素血症，婴儿的呼吸窘迫综合征、低血糖症、高胆红素血症、低钙血症和低镁血症等的发生率也均较正常妊娠妇女分娩的婴儿高。

肠道微生物群落与代谢性疾病相关。研究显示，在妊娠早期，罹患妊娠期糖尿病的妊娠妇女肠道微生物群落的多样性较正常妊娠妇女低得多；在妊娠中期，妊娠妇女肠道微生物群落中的柯林斯菌的丰度与母体胰岛素水平呈正相关性，与正常妊娠妇女产后3 ～ 6个月的粪便样本相比，罹患妊娠期糖尿病的妊娠妇女产后3 ～ 6个月粪便样本中的普雷沃菌科的丰度增加，而厚壁菌门的丰度降低[19]。

3.2 妊娠期高血压疾病

妊娠期高血压疾病严重影响母体和胎儿的健康，是孕产妇和围生儿死亡的主要原因，可导致母体发生的并发症有子痫、胎盘早剥、弥散性血管内凝血、肾衰竭、肝出血或衰竭、颅内出血、高血压脑病、失明、肺水肿、心衰竭、孕产妇死亡，可导致胎儿发生的并发症有胎儿生长受限、羊水过少、早产、胎儿窘迫、胎儿神经系统损伤和胎儿死亡。

有关肠道和阴道的微生物群落与妊娠期高血压疾病的关系鲜有研究，但牙周疾病和口腔微生物群落与子痫前期发病的相关性已获揭示[20]。然而，尽管牙周疾病与子痫前期的发病率显著相关，但研究显示，在妊娠期治疗牙周疾病并不能有效降低妊娠妇女子痫前期的发病率[21]。

3.3 早产

早产儿因各器官发育不成熟，呼吸窘迫综合征、坏死性小肠炎、高胆红素血症、脑室内出血、动脉导管持续开放、视网膜病变、脑瘫等的发病率均较高，妊娠妇女分娩时的孕周数越小，早产儿出生时的体重越低，围生儿的预后也越差。

越来越多的证据表明，阴道微生物群落与早产的关系密切。正常的阴道微生物群落在阻止细菌性阴道病、性传播疾病等女性泌尿生殖系统感染发生方面起着重要作用。细菌性阴道病本身就会提高早产风险，同时还会提高性传播疾病风险，而性传播疾病的存在也会提高早产风险[22]。

肠道微生物可移植至阴道并发生上行感染，也可通过肠腔迁移入血流血行播散。研究发现，在胎膜早破的早产妊娠妇女羊水中存在肠道相关的菌群种类，认为肠道微生物群落也是导致宫内感染的可能原因之一[23]。

人口腔中定植着700多种特定的微生物，这些微生物可通过血行播散导致宫腔感染。流行病学调查数据显示，牙周疾病可使早产风险提高2 ～ 7倍，且在患牙周疾病的妊娠妇女羊水中也发现有牙周疾病的致病菌[24]。

胎盤内存在着一个特殊的微生物群落，由非致病菌大肠埃希菌、厚壁菌、无壁菌、变形杆菌、类杆菌属和梭杆菌属等共生组成。有研究比较了妊娠妇女胎盘微生物群落与非妊娠妇女口腔、呼吸道、泌尿道、消化道和耳后皮肤微生物群落的组成，结果发现在门水平上，妊娠妇女胎盘微生物群落的组成和非妊娠妇女口腔（从舌头、喉咙、唾液、扁桃体、龈下斑块等部位取样）微生物群落的组成最为类似[25]。口腔和胎盘微生物群落组成显著的相似性提示两者之间具有一定的生物相关性。此外，与早产密切相关的胎盘微生物群落组成和足月分娩婴儿的胎盘微生物群落组成有所差异。Aagaard等[26]的研究发现，早产儿胎盘内的类芽孢杆菌属数量减少、伯克菌属数量增加，而足月分娩婴儿胎盘内的类芽孢杆菌数量显著增加。

4 结语

综上所述，妊娠期是一个特殊的生理过程，妊娠妇女不仅体内各系统会发生变化以支持妊娠发展，体内的微生物群落也会发生相应的变化以适应妊娠需求。妊娠妇女微生物群落失衡及其异常变化可能与妊娠并发症有关，从而严重影响母体和胎儿结局。

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