基于Meta分析腹腔镜胆囊切除术中转开腹风险预测模型的构建

李洋，何文英，王忠

本文创新点：

与以往研究比较，本研究创新性地运用了Meta分析与Logistic回归模型相结合的方式对腹腔镜胆囊切除术中转开腹进行风险预测。本研究模型基于大样本循证医学证据，纳入因素较易获得，可根据不同医院的实际情况对系数进行调整，有效避免因术者技术水平不同所造成的误差。

腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）自1987年首次使用以来，已被越来越多医生和患者所接受［1］。LC相对于开腹胆囊切除术（open cholecystectomy，OC）具有术后疼痛轻、住院时间短以及瘢痕小、美容效果更好等优势。然而由于LC精细、术者经验有限、解剖结构复杂等问题，目前仍有2%～15%的患者需要中转开腹手术［2］，反而会加大手术风险，延长住院时间，增加医疗费用支出。因此术前能否准确预测手术是否需要中转开腹对提高LC成功率具有重要意义。目前国内外针对LC中转开腹的危险因素开展了大量研究，但不同研究筛选出的危险因素存在差异，且大部分的现有研究样本量偏小，导致以此为基础建立的风险预测模型的预测效能不足，无法精确识别高危患者。因此，本研究对国内外已有研究LC中转开腹危险因素的文献进行循证评价，采用Meta分析的方法，分别计算各个危险因素的综合危险度，并在此基础上建立LC中转开腹风险预测模型，为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMBase、万方数据知识服务平台、维普网和中国知网等数据库，检索时间为建库至2017年5月，检索国内外公开发表的关于LC中转开腹危险因素的研究，并辅以手工检索、文献追溯等方法。中文检索词包括腹腔镜胆囊切除术、中转开腹、因素；英文检索词包括laparoscopic cholecystectomy、conversion、open surgery、factors。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）原始设计为分析LC中转开腹危险因素的病例对照研究或队列研究，且将研究对象分为中转开腹组与腹腔镜组；（2）样本量≥100例；（3）相关危险因素定义明确；（4）能提供研究的原始基础数据，主要影响因素需进行多因素分析；（5）语种限中、英文。排除标准：（1）重复收录的文献；（2）综述或会议资料；（3）质量较差的文献，包括NOS量表［3］评分较低、数据报告不全、数据有明显错误、不能提取完整准确原始数据的文献；（4）原始设计为分析手术时机或中转开腹率的文献。

1.3 资料提取与质量评价 本研究由2名评价人员分别根据纳入和排除标准独立筛选文献，再将结果进行核对，对于核对结果不一致的文献，则通过第三方裁决。基本资料采用相同的资料提取表格进行提取，主要提取的数据包括：第一作者、发表时间、国家、文献类型、总研究例数、中转例数、成功例数。采用NOS量表［3］对纳入文献进行质量评价。具体评价条目包括：研究对象的选择（4分）、组间可比性（2分）、暴露因素测量（4分）。总分≥5分表明文献质量较高，＜5分表明文献质量较低。

1.4 统计学方法

1.4.1 Meta分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用风险值（OR）及其95%CI表示。采用I2值对纳入文献的异质性进行评价，若I2＜50%时，表示各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析，否则采用随机效应模型进行分析。同时对结果进行敏感性分析，剔除I2改变最大即异质性最大的文献，分析各危险因素与LC中转开腹的关联性，并与剔除前的变化进行比较。发表偏倚分析采用Stata 12.0软件进行Egger's检验。以p＜0.05为差异有统计学意义。

1.4.2 Logistic回归模型 Logistic回归模型是指基于前瞻性或回顾性研究资料计算评价危险因素的OR值，以期评价危险因素在特定疾病发生风险中的贡献大小，同时亦可用于预测疾病的发生风险。首先运用Meta分析计算LC中转开腹危险因素的综合危险度，再以综合危险度的自然对数转换值为基础建立对应的风险预测模型。基于Logistic回归模型建立的LC中转开腹风险的理论预测模型如下：Logit（P）=ln〔P/危险因素的回归系数为综合危险度的自然对数转换值，计算式如下：β=ln（OR），从理论预测模型可知，常数项α可通过如下公式计算：α=ln〔P/（1-P）〕-（β1X1+β2X2+…+βnXn），上式中，P为发生率，X1、X2、…、Xn表示第1、2、…、n个危险因素的人群平均值，亦即事件的平均暴露率，可通过医院LC中转开腹率估算。然而，在实际情况中，平均暴露率的获取较为困难，因此，通常情况下建议不对预测模型的常数项进行校正，而直接通过如下公式计算：α=ln〔P/（1-P）〕。

2 结果

2.1 文献检索结果、文献特征及质量评价 初步检索出相关文献1 352篇，排除重复文献后获得713篇，阅读标题、摘要后纳入156篇，阅读全文复筛，最终纳入25篇文献［1，4-27］，其中中文文献 13篇［1，16-27］，英文文献 12篇［4-15］。共纳入34 112例患者，总中转例数2 681例，总成功例数31 431例。25篇文献［1，4-27］的NOS量表评分均＞5分，纳入文献质量均较好。文献筛选流程图见图1，文献基本特征见表1，质量评价结果见表2。

2.2 Meta分析 根据纳入文献的研究内容及危险因素，选择男性、高龄、上腹部手术史、胆囊炎发作时间≥72 h、胆囊炎发作史、合并糖尿病、合并高血压、体质指数（BMI）≥25 kg/m2、胆囊壁增厚、胆囊结石嵌顿、术前白细胞计数较高、术前总胆红素水平较高12个危险因素进行Meta评价。

2.2.1 异质性检验 合并高血压和胆囊结石嵌顿的各文献间无统计学异质性（I2＜50%），采用固定效应模型进行分析；男性、高龄、上腹部手术史、胆囊炎发作时间≥72 h、胆囊炎发作史、合并糖尿病、BMI≥25 kg/m2、胆囊壁增厚、术前白细胞计数较高以及术前总胆红素水平较高的各文献间有统计学异质性（I2≥50%，见表3），采用随机效应模型进行分析。

2.2.2 Meta分析结果 Meta分析结果显示，两组的男性、高龄、上腹部手术史、胆囊炎发作时间≥72 h、胆囊炎发作史、合并糖尿病、BMI≥25 kg/m2、胆囊壁增厚、胆囊结石嵌顿、术前白细胞计数较高、术前总胆红素水平较高所占比例比较，差异均有统计学意义（OR＞1.00，p＜0.05），均为LC中转开腹的危险因素。两组合并高血压所占比例进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

表2 纳入文献的质量评价结果（分）Table 2 Quality evaluation of the included studies

2.2.3 敏感性分析 剔除I2改变最大即异质性最大的文献后，Meta分析结果均没有发生改变，上腹部手术史、胆囊炎发作时间≥72 h、胆囊炎发作史、胆囊壁增厚与LC中转开腹关联性仍然较高（见表4）。

2.2.4 发表偏倚 Egger's检验结果显示，男性、高龄、胆囊炎发作史、合并糖尿病、合并高血压、BMI≥25 kg/m2、胆囊壁增厚、胆囊结石嵌顿、术前白细胞计数较高、术前总胆红素水平较高不存在发表偏倚（P＞0.05），上腹部手术史、胆囊炎发作时间≥72 h存在一定的发表偏倚（p＜0.05，见表5）。总体上，本研究纳入文献的发表偏倚较小。

表5 LC中转开腹的危险因素发表偏倚分析结果Table 5 Publication bias of the risk factors of conversion to open surgery in LC

2.3 Logistic风险预测模型的建立 基于Meta分析结果，首先纳入LC中转开腹的危险因素，再以独立危险因素的合并结果，建立Logistic风险预测模型。最终共11个危险因素被纳入Logistic风险预测模型。所构建的Logistic风险预测模型如下：Logit（P）=α+0.49X1+0.80X2+1.31X3+1.42X4+1.41X5+0.75X6+0.46X7+1.52X8+0.87X9+1.16X10+1.04X11。预测模型中，X1、X2、…、X11分别代表男性、高龄、上腹部手术史、胆囊炎发作时间≥72 h、胆囊炎发作史、合并糖尿病、BMI≥25 kg/m2、胆囊壁增厚、胆囊结石嵌顿、术前白细胞计数较高、术前总胆红素水平较高。

3 讨论

Meta分析是对多个同质研究进行定量合并的一种循证医学方法，可为临床实践和卫生决策提供真实可靠的科学证据［28］。本研究系统检索了当前评价LC中转开腹危险因素的研究，经过文献筛选及质量评价后，最终纳入符合标准的文献25篇，共涉及34 112例患者。基于所纳入的25篇文献提供的数据，本研究通过样本量的累积，克服了因单个研究样本量不足而导致的结果不可靠，从而保证了计算的各个危险因素的综合危险度的可靠性。

Meta分析结果显示，男性、高龄、上腹部手术史、胆囊炎发作时间≥72 h、胆囊炎发作史、合并糖尿病、BMI≥25 kg/m2、胆囊壁增厚、胆囊结石嵌顿、术前白细胞计数较高、术前总胆红素水平较高为LC中转开腹的危险因素，尚不能认为合并高血压是LC中转开腹的危险因素，与国内研究［1，16-27］相符。本研究对文献分别进行异质性检验、敏感性分析和发表偏倚检验，显示本研究结果稳定性较好，发表偏倚较小，所得数据较为可靠。

表3 LC中转开腹的危险因素的Meta分析结果Table 3 Meta-analysis results of the risk factors of converting LC to OC

表4 LC中转开腹危险因素敏感性分析的剔除后结果Table 4 Results of sensitivity analysis of the risk factors of converting LC to OC

国内研究认为，影响中转开腹手术的危险因素包括急性胆囊炎次数、术前白细胞计数、胆囊壁厚度、胆囊颈部结石嵌顿、总胆红素升高等［1，22］。本研究结果显示，胆囊壁增厚者中转开腹风险为胆囊壁未见增厚者的4.54倍，是与LC中转开腹关联强度最高的危险因素；胆囊炎发作时间≥72 h者为胆囊炎发作时间＜72 h者的4.15倍，是与LC中转开腹关联强度第二高的危险因素；胆囊炎反复发作是LC中转开腹的另一个高危因素。胆囊壁增厚多为胆囊炎症严重的表现，一般伴有腹腔局部粘连、胆囊坏死甚至穿孔等问题，增加了LC手术操作的难度。据报道，胆囊壁厚度超过3.0 cm的患者中转开腹率为10%［29］。胆囊炎发作时间≥72 h与胆囊炎反复发作对LC中转开腹的影响较大。急性胆囊炎时，相关内脏之间、内脏与腹壁之间粘连，分离粘连较困难，胆囊及三角区处理困难，胆囊包裹性粘连，炎症严重［30］，胆囊炎反复发作患者尤甚。这些病理改变使抓取胆囊及展露、解剖胆囊三角变得困难，更易误伤肝外胆管和胆囊动脉，尤其是急性胆囊炎发作超过72 h，处理更难［31］。

本研究结果显示，高龄、上腹部手术史、合并糖尿病、存在胆囊结石嵌顿、术前白细胞计数较高、术前总胆红素水平较高等因素均是LC中转开腹的危险因素。高龄患者一般有较长的胆囊结石反复发作病史，其胆囊壁增厚，胆囊萎缩，胆囊管变短，胆囊三角粘连致密，尤其是纤维性粘连更明显，使胆总管结石发生率和合并其他复杂胆管疾病的可能性增高［32］。上腹部手术后，尤其胃、胰腺手术后更易导致严重的腹腔粘连，有时甚至无法建立气腹，或建立气腹时易损伤胃肠道，增加了手术难度。糖尿病患者抗炎能力低，合并胆囊炎，炎症更严重，更易发展成坏疽性胆囊炎，也更易造成胆囊穿孔［7］。胆囊颈部结石嵌顿会造成梗阻，导致胆汁不能排出，胆囊内压增加，同时增加了中转开腹的风险。术前白细胞计数可以在一定程度上反映胆囊急性炎症的严重程度［33］。在急性胆囊炎病例中，术前白细胞计数较高者合并胆囊坏疽或穿孔的可能相对较大，因而具有较高的中转开腹率。血清总胆红素水平升高的患者，一般被怀疑合并有胆总管结石或Mirizzi综合征，同时也可反映胆囊炎症影响肝脏，病情复杂，胆囊解剖切除困难。

本研究基于Meta分析的结果，建立了LC中转开腹Logistic风险预测模型。通过此模型，可计算LC中转开腹的风险。首先假设目标医院的LC中转开腹率为12.9%，计算单个患者LC中转开腹风险的方法如下：当地某医院LC中转开腹男性患者，年龄为65岁，检查报告显示有上腹部手术史、胆囊炎发作时间≥72 h、合并糖尿病、胆囊壁增厚、白细胞计数较高。根据风险预测模型，计算常数项α=0.129/（1-0.129）=0.15；结合该患者危险因素的情况，其发病风险为：Logit（P）=0.15+0.49×1+0.80×1+1.31×1+1.42×1+0.75×1+1.52×1+1.16×1=7.6，即P=e7.6/（1+e7.6）=95.4%。结果显示，该患者LC中转开腹风险是地区内其他LC中转开腹患者的7.40倍（95.4%/12.9%=7.395）。从而根据预测的结果，医生可以决定采取何种手术方式，提高手术成功率。

尽管本研究采用Meta分析，通过对已有研究数据加以综合分析后建立了LC中转开腹Logistic风险预测模型，为临床实践提供了相应的预测工具，然而由于Meta分析是基于原始研究的二次分析，因此致使本研究的不足不可规避，包括：（1）由于所纳入合格研究中有与LC中转开腹相关的潜在危险因素未进行分析，所以导致了Meta分析的不全面性，构建的风险预测模型存在一定缺陷，因此研究者应继续纳入新的研究进行合并，以完善风险预测模型；（2）为保证最终构建的风险预测模型的可靠性应对模型进行验证，因此研究者将在后续工作中收集原始数据对模型进行验证。

本研究在大量文献数据基础上，采用Meta分析和数学建模技术联合的方法建立了LC中转开腹Logistic风险预测模型，该模型可用于LC中转开腹风险的预测。此外，该模型除了对LC中转开腹的预防有现实意义外，还可为下一步建立其他疾病发病的风险预测模型提供新的思路。

作者贡献：李洋、何文英、王忠进行文章的构思与设计；何文英、王忠进行文章的可行性分析，论文的修订；李洋进行文献/资料收集与整理，撰写论文，负责文章的质量控制及审校；王忠对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。