木村病四例报道及诊断思路分析

刘娟，姜丽丽，王友莲

木村病（Kimura's disease，KD），也可称为嗜酸粒细胞增生性淋巴肉芽肿、软组织嗜酸性肉芽肿、金氏病等，首先由金显宅等在1937年发表的病例报道中以“嗜酸粒细胞增生性淋巴肉芽肿”出现，1948年日本学者木村（Kimura）等对该病进行了较为详细的描述后被称为KD［1］，是一种临床罕见的、病因不明的慢性自身免疫性疾病，容易被漏诊、误诊。本文报道江西省人民医院明确诊断的KD 4例，并复习相关文献，旨在提高对该病的认识，为早期诊治提供参考。

1 病例简介

1.1 一般资料 收集2014年2月—2017年4月在江西省人民医院经组织病理检查确诊的4例KD患者的临床资料，其中，男3例，女1例；发病年龄为15～61岁，平均发病年龄为40.5岁；病程为3～30年，平均病程为12.5年。

1.2 临床表现 4例患者均表现为局部包块，质韧，呈多发性；2例患者伴包块处皮肤瘙痒，1例患者伴全身皮肤瘙痒，1例患者伴包块红肿；4例患者均无疼痛、压痛、压迫症状等不适；1例患者头晕、头痛、口干、耳鸣不适；4例患者初发症状均为头颈部局部肿块，肿块直径以2.0～3.5 cm居多，1例患者伴双侧腹股沟、双侧腋窝肿块，2例患者累及唾液腺（腮腺），1例患者查体可触及局部浅表淋巴结肿大；4例患者既往均体健。

1.3 辅助检查 4例患者血常规示外周血嗜酸粒细胞分数0.20～0.34（参考范围：≤0.05），嗜酸粒细胞绝对值为（2.0～3.1）×109/L（参考范围：≤0.5×109/L）；3例患者检测血清免疫球蛋白E（IgE）水平为2 420～10 500 U/ml（参考范围：≤156 U/ml）；1例患者血肌酐为116 μmol/L（参考范围：41～73 μmol/L）。1例患者尿常规结果为尿蛋白阳性，24 h尿蛋白定量为1.60 g（参考范围：＜0.15 g）。2例患者行骨髓穿刺检查，结果显示嗜酸粒细胞分数分别为0.16、0.12（参考范围：0.03±0.02），2例患者未行该项检查。4例患者影像学表现均显示头颈部或腹股沟淋巴结增大。4例患者的一般资料及实验室检查结果见表1。

1.4 病理 4例患者均行组织切除活组织病理检查，其中局部软组织包块2例，淋巴结2例；病理检查镜下均表现为大量嗜酸粒细胞浸润，伴淋巴细胞、纤维组织增生，并淋巴小结形成。

1.5 治疗及转归 2例患者在外院多次行手术包块切除治疗，1例患者在外院行单纯放疗；3例患者均有复发病史（于治疗后1～5年内复发）。患者1拒绝进一步治疗。患者2入院后予口服泼尼松30 mg、1次/d（随诊减量），口服来氟米特10 mg、1次/d；随诊1年局部肿块逐渐减小，病情稳定，未复发。患者3出院后予口服泼尼松40 mg、1次/d（随诊减量），口服霉酚酸酯50 mg、2次/d，随诊3个月局部肿块明显减小，病情稳定，未复发。患者4于2014-05-22、2014-05-29静脉滴注环磷酰胺800 mg、1次/d，口服泼尼松15 mg、1次/d（随诊减量）；于2014-06-16予静脉注射长春新碱2 mg、吡柔比星60 mg化疗，间隔21 d为1周期，共5个周期；于2014-06-30予静脉滴注环磷酰胺800 mg、吡柔比星50 mg化疗1次；于2014-07-30予放疗总剂量36个Gy，分18次给予；住院治疗期间局部肿块明显缩小，嗜酸粒细胞分数下降至参考范围；随访1年，病情平稳。

2 讨论

KD是一种病因不明的、罕见的自身免疫性疾病，有明显的地域性，病例报道主要集中在亚洲地区，好发于中青年男性，男女比例为（3～6）∶1［2］。KD发展缓慢，常需要数年时间，据报道从影像学检查发现小结节到触及肿块的时间达1～10年［3］。本文4例患者的发病人群性别差异、年龄、病程均与文献报道［2-3］相符。

2.1 临床表现 KD以头颈部无痛性、伴或不伴瘙痒、单个或多个皮下软组织肿物为特点，起病隐匿、长期存在、反复发作，常累及头颈部淋巴结及唾液腺体［4］，易与颈部的淋巴结结核、肿瘤等混淆；累及眼睑、眼眶、口腔、躯干、四肢等部位的KD也可见报道［5］；研究认为肿块的大小与嗜酸粒细胞分数升高程度相关［6］。KD可出现其他脏器受累，合并结缔组织病［7］、肾损害［3］、哮喘［8］、溃疡性结肠炎［9］、血栓闭塞性脉管炎［10-11］、心肌炎［12］等的病例报道均可见，其中以肾损害最为常见［3］，LEE等［13］研究指出，10%～60%的KD患者可出现肾损害，其中2/3的患者可表现为肾病综合征，甚至部分患者肾损害可达终末期肾病，需要透析治疗［14］。

2.2 辅助检查 实验室检查结果显示，KD患者外周血嗜酸粒细胞分数及IgE特异性升高，诸多文献报道均可见该特点［15-16］；影像学检查如超声、CT、磁共振成像（MRI）可以帮助明确疾病累及范围和进展程度；但有研究认为KD影像学检查结果缺乏特异性［6］，影像学表现以不规则局部组织肿块和唾液腺肿大为特点，边界不清晰；MRI可以观察到病变的浸润范围和脂肪组织的弥漫性萎缩［17］。KD需要活组织病理检查最终确诊，但影像学检查对排除恶性病变有一定帮助。病理检查是KD诊断的主要依据，其病理特点为淋巴结正常结构保存、生发中心活跃增生、大量嗜酸粒细胞浸润，多形成嗜酸微脓肿，并可见血管增生样反应［18］。

2.3 发病机制 KD的病因与发病机制不明，但过敏、特异性反应、自身免疫和感染被认为是可能的危险因素［15］。目前多认为KD发病与上述危险因素的触发导致T细胞免疫调节改变，引起以IgE介导的Ⅰ型超敏反应相关［19］，同时，辅助性T细胞2的活化可释放多种细胞因子〔如粒细胞巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）、白介素（IL）-4、IL-5、IL-13等〕，并促进嗜酸粒细胞的增生和血清IgE的生成。

2.4 诊断过程 4例患者在入院后均进行详细病史询问（主诉、现病史、既往史、过敏史、个人史及家族史，并仔细询问局部肿块首次出现的时间及位置，症状持续时间，是否进行性增大，有无伴随红肿、瘙痒、破溃等及其他系统伴随症状）；体格检查包括基本生命体征（体温、脉搏、血压、呼吸）以及全身各组织器官相关检查，重视局部肿块及淋巴结触诊（包括部位、大小、数目、硬度、活动度、粘连、压痛、皮温等）。辅助检查：（1）实验室检查：血、尿、便常规、生化（肝肾功能、电解质、心肌酶谱、空腹血糖、血脂）、免疫系列〔抗核抗体、抗可溶性抗原抗体（ENA）谱、抗瓜氨酸肽抗体、免疫球蛋白、红细胞沉降率、C反应蛋白〕、甲状腺功能、肿瘤标志物；（2）影像学及其他检查：心电图、胸部正侧位X线片、心脏彩超、局部肿块或淋巴结彩超、CT或MRI检查；必要时请相关科室会诊，积极处理。

4例患者完善相关检查后，初步排除感染、肿瘤、结缔组织病、内分泌代谢等疾病；同时发现，4例患者主要临床表现均为头颈部局部缓慢增长的皮下软组织肿块，血常规结果显示4例患者嗜酸粒细胞分数及绝对值均异常升高，3例患者血清IgE水平显著升高，2例患者出现肾脏受累（表现为血肌酐或尿蛋白异常升高）；影像学检查显示4例患者均有淋巴结受累，2例患者累及双侧腮腺。4例患者在完善上述无创性检查后诊断仍不明确的情况下，临床医生均选择了取局部肿大组织或淋巴结行活组织病理检查，4例病理检查报告均提及大量增生的淋巴细胞及纤维组织，并淋巴小结形成，周围大量嗜酸粒细胞浸润，提示KD。4例患者的临床表现、实验室检查特征、病理检查结果基本与文献报道［4，15-16，18］的KD一致。

表1 4例患者一般资料及辅助检查结果Table 1 General data and auxiliary examination results of 4 patients

2.5 鉴别诊断 KD较为罕见，目前缺乏统一的诊断标准，对于中青年男性出现头颈部皮下结节伴嗜酸粒细胞、血清IgE升高时，应高度警惕此病，确诊主要依据为活组织病理检查。在鉴别诊断方面，对于淋巴结肿大患者应注意区分病因，包括感染（致病微生物引起的急慢性炎症如急性蜂窝织炎、化脓性扁桃体炎、结核）、肿瘤（淋巴瘤、急慢性白血病、浆细胞肿瘤、转移瘤）、反应性增生（坏死性增生性淋巴结病、血清病及血清病样反应、结缔组织病）、细胞代谢异常（朗格罕组织细胞增生症、脂质沉积病、结节病）等。其中血管淋巴样增生伴嗜酸粒细胞增多症（angiolymphoidhyperp-lasia with eosinophilia，ALHE）与KD有许多相似之处，容易误诊。目前对于KD与ALHE是同一疾病的不同阶段、还是两个独立的疾病仍存在争议。有研究认为两者是不同的疾病，KD代表淋巴组织增生性疾病，ALHE是血管内皮细胞的肿瘤性疾病，伴有继发性炎性反应［15］。两者具有某些重叠的临床和组织学特征，均表现为好发于头颈部的皮下肿块，有复发倾向；实验室检查均可见血嗜酸粒细胞增多，病理学上均有小血管增生，淋巴细胞、嗜酸粒细胞浸润。但ALHE好发于中青年女性，临床表现通常是边界清楚的丘疹，或是红、紫、棕色的结节，可出现结节或皮肤红斑状丘疹，而KD多为深部结节，边界不清，可覆盖皮肤变化；ALHE组织病理表现为血管增生明显，较少出现纤维化，而KD以淋巴小结增生为主，同时伴丰富的嗜酸粒细胞浸润，病变组织通常发生纤维化。此外，嗜酸粒细胞分数、血清IgE水平明显升高、淋巴结肿大、唾液腺受累更多见于KD［16］。文献报道KD可伴随有血清IgG4水平的升高［20］，提示应重视KD与IgG4相关的皮肤病变鉴别；1篇关于25例KD患者的回顾性多中心研究提出，KD与IgG4相关性疾病有一些共同的临床病例特征：淋巴结肿大、外周血嗜酸粒细胞增多、血清IgE水平增高［21］。也有研究提出了鉴别点：（1）KD患病人群较年轻，而IgG4相关性疾病多见于中老年男性；（2）IgG4相关性疾病可有全身多个器官和组织的累及，表现为器官肿大；（3）IgG4相关性疾病的实验室检查可见血清IgG4水平显著升高，且在组织病理上可见浆细胞组织浸润，淋巴滤泡形成，并常导致组织增生纤维化和硬化，可见特征性的席纹状纤维化或闭塞性静脉炎［15］，上述特点均可与KD相鉴别。

2.6 治疗 目前关于KD的治疗仍无统一的方案，手术切除、单独或联合药物治疗（糖皮质激素、免疫抑制剂）、化疗、局部放疗、IgE抗体治疗均有病例报道［2，22-24］。大多数病例对治疗有良好的初始反应，但复发率高达60%～100%［15］；本文3例患者既往经历了局部手术切除或局部放疗后，均出现了复发。一项包括22篇文献、570例KD患者的荟萃分析中，对3种治疗方法（手术切除、放疗、手术切除联合术后放疗）的局部复发率进行了分析，指出手术切除联合术后放疗的局部复发率最低［25］。有报道指出临床上对于小的、单发的、部位易切除的病变，主张手术治疗；对于多发、界限不清或局部浸润以及术后复发的病例主张首选放射治疗［2］。NAKAHARA等［26］报道，皮质激素治疗可以控制KD患者的皮下病变和淋巴结病变，但局部复发常发生在皮质激素逐渐减量的时期，表明仅使用皮质激素治疗并不能治愈KD，因此，在权衡复发和不良反应的风险时，可采用皮质激素治疗作为二线治疗；但SAKAMOTO等［27］认为对于KD最适合的治疗方法应该是口服皮质类固醇，因为该类激素可以减少血清嗜酸粒细胞而不降低血清IgE水平，而高水平的血清IgE对预防面部肿胀和发热起重要作用。在免疫抑制剂方面，环孢素、霉酚酸酯均对该病有效［15］。

2.7 预后 KD属于良性疾病，目前关于该病有恶性增殖趋势的文献报道尚不多见，但其复发率高，复发通常出现在手术、放疗、药物治疗后或者甚至是在肿块减小的药物治疗期间。CHEN等［3］认为该病发病年龄小，高嗜酸粒细胞计数与复发相关，且嗜酸粒细胞计数与肿块的大小及治疗反应相关。有研究提出外周血嗜酸粒细胞计数升高达到白细胞计数的50%以上，血清IgE＞10 000 U/ml及唾液腺外出现多个病灶是KD复发的危险因素［28］；DENG等［29］对40例术后KD患者进行长期随访，发现治疗后复发KD患者的Ki-67及Notch-1水平较高。有研究认为，IL-21和磷酸化细胞外信号调节激酶1/2表达与疾病的预后相关，其高表达与疾病低复发率相关［30］。KD是一种罕见的、自身免疫相关的慢性炎性疾病，对于临床上头颈部无痛性皮下肿物或者局部淋巴结肿大的患者（尤其是亚洲青年男性），出现周围血嗜酸粒细胞分数或者血清IgE水平升高时，应考虑KD，并积极进行肿大的局部组织或淋巴结活组织病理检查以明确诊断，防止漏诊、误诊；目前未统一该病的治疗首选方案，手术切除、放化疗、激素及免疫抑制剂治疗均是一线治疗方案；KD复发率较高，诊断及治疗后需长期随访。

作者贡献：刘娟、姜丽丽进行文章的构思与设计；姜丽丽、王友莲进行文章的可行性分析，论文的修订，负责文章的质量控制及审校；刘娟进行文献/资料收集与整理，撰写论文，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。