培美曲塞与依托泊苷联合顺铂同步胸部放疗治疗局部晚期肺腺癌的疗效和药物经济学比较研究

俞婷婷，卢喜，单莉

多项研究已证实，局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者采用同步放化疗可提高局部控制率和总生存率［1-5］，在美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中被推荐为局部晚期NSCLC的标准治疗方法，证据类别为Ⅰ类［6］。但不同化疗方案治疗局部晚期NSCLC的疗效存在差异，大型临床研究显示，依托泊苷联合顺铂（EP方案）联合同步放疗的治疗模式安全有效［7］，多项临床试验证实了其可行性［8］，指南长期推荐该化疗方案［6］，因此是临床应用最广泛的联合方案。而培美曲塞因其高效、低毒的特点，在临床中使用越来越多，而且2017版NCCN指南已经明确推荐培美曲塞联合顺铂（PP方案）联合同步放疗治疗非鳞状NSCLC［9］。本研究通过对局部晚期肺腺癌患者进行回顾性分析，比较EP或PP方案联合同步胸部放疗的疗效、毒副作用及药物经济学，为治疗方案的选择提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2010—2015年于新疆医科大学附属肿瘤医院放疗中心治疗的局部晚期肺腺癌患者64例为研究对象，其中男39例，女25例；年龄34～71岁，中位年龄52岁。根据化疗方案的不同，分为EP组（34例）和PP组（30例）。纳入标准：（1）经组织病理学或细胞学确诊，病理类型为腺癌，无靶向治疗的适应证，且按美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）公布的第7版肺癌分期标准［10］判定为ⅢA期（不适合手术或拒绝手术治疗）或ⅢB期肺腺癌；（2）治疗依从性良好，均接受EP或PP方案化疗同步胸部放疗，均在第1个化疗周期内开始完成同步放化疗，以及至少2个周期的巩固化疗；（3）临床病理资料完整；（4）KPS评分≥80分，预计生存时间6个月以上。排除标准：（1）合并其他肿瘤；（2）既往有放化疗史；（3）具有不能耐受放化疗的基础疾病，如不稳定型心绞痛、6个月内有心肌梗死病史、活动性肺结核、严重肺部感染等。本研究经新疆医科大学附属肿瘤医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方案 EP组化疗方案：依托泊苷注射液（齐鲁制药有限公司，100 mg/支）100 mg/m2，第1～3天；顺铂注射液（江苏豪森制药有限公司，30 mg/支）75 mg/m2分3 d静脉滴注，第1～3天。每21 d为1个周期，放疗期间完成2个周期化疗，同步放化疗结束后，再巩固化疗2～4个周期。

PP组化疗方案：培美曲塞注射液（江苏豪森制药有限公司，200 mg/支）500 mg/m2，第1天；顺铂注射液75 mg/m2分3 d静脉滴注，第1～3天。每21 d为1个周期，放疗期间完成2个周期化疗，同步放化疗结束后，再巩固化疗2～4个周期。

同步放疗方案：肿瘤靶区（GTV）包括原发灶、同侧肺门、纵隔转移淋巴结区域（其中8例T4N0期患者GTV仅包括原发灶、同侧肺门），放疗中位剂量为60 Gy，1.8～2.0 Gy/次，5次/周。采用6 MV X射线直线加速器，三维适形放疗或调强放疗，并进行组织不均匀性校正。处方剂量定义为95%计划靶区（PTV）接受的剂量，剂量均度93%～107%。危及器官限量：脊髓最大剂量（Dmax）＜45 Gy，双肺平均剂量（MLD）＜13 Gy，V20≤28%，心脏V40＜30%，食管V40＜50%，臂丛神经Dmax＜66 Gy，如有锁骨上淋巴结转移，照射野则需包括转移侧锁骨上区，限定剂量为54～66 Gy，30～33次。

1.3 评价标准和随访 同步放化疗结束后2个月内行胸部CT检查评价近期疗效，采用实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST）［11］进行疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），CR、PR为有效。此后每3个月行胸、上腹部CT和肿瘤标志物检查，如果出现相应的局部症状，则需行颅脑磁共振成像（MRI）及全身骨扫描检查，明确有无新发的远处转移病灶，随访截至2016-12-31。主要观察指标为：（1）客观缓解率（ORR）：指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的患者比例，包括CR、PR；（2）疾病控制率（DCR）：指经治疗后获得缓解和稳定的患者比例，包括CR、PR、SD；（3）无进展生存时间（PFS）：从开始同步放化疗至肿瘤进展、死亡或末次随访的时间；（4）总生存时间（OS）：从开始同步放化疗至患者死亡或末次随访的时间。

治疗导致的急慢性毒副作用和治疗结束后晚期并发症按照不良事件常用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）3.0版［12］评价。血液学毒性评估时间为同步放化疗开始至巩固化疗前，放射性食管炎及肺毒性评估时间为放疗开始后90 d内。

1.4 成本计算 依据《中国药物经济学评价指南（2011版）》［13］，药物经济学的成本是指某一特定非药物治疗方案或药物治疗方案所消耗资源的总价值，包括直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本。本研究统计了各组患者治疗过程的所有直接成本（药品费用、诊疗费用、检查费用、床位费用等），除化疗药品费用不同之外，患者其他费用基本一致，故计算直接成本时只计算应用上述2种方案在同步放化疗期间的药品费用。为使分析结果具有可比性和参考意义，所有化疗药品费用按照2017年1月本院的零售价格计算，培美曲塞注射液1 987元/200 mg，依托泊苷注射液11.6元/100 mg，顺铂注射液24.2元/30 mg。采用增量分析的方法比较不同化疗方案的经济学效果，增量分析指一个方案的成本（C）-效果（E）与另一个方案比较获得的结果，以较低的成本为参照，其他方案与之对比而得到ΔC/ΔE。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计量资料以率表示，无序资料的比较采用χ2检验，等级资料的比较采用秩和检验；采用Kaplan-meier绘制生存曲线，生存曲线的比较采用Log-rank检验。以p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组性别、年龄＞60岁、吸烟史、KPS评分≥90分、临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

表1 两组一般资料比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

注：EP为依托泊苷联合顺铂，PP为培美曲塞联合顺铂

2.2 近期疗效 同步放化疗结束后2个月内，64例患者中未见CR，共有29例PR（45.3%），28例SD（43.7%），7例PD（11.0%），均为远处转移。ORR为45.3%（29/64），DCR为89.1%（57/64）。两组近期疗效、ORR、DCR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

表2 两组近期疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of short-term efficacy between the two groups

2.3 毒副作用 两组血液学毒性≥3级、放射性食管炎1～2级、放射性肺炎≥2级、消化道反应≥3级、肝功能损伤≥2级的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

表3 两组患者毒副作用发生率比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence of toxic effects between the two groups

2.4 远期疗效 患者中位随访时间26.4个月。2016-12-31末次随访时，共有59例患者出现局部进展和/或远处转移，其中局部进展12例（20.3%），单纯远处转移14例（23.8%），肿瘤复发合并远处转移33例（56.9%）；患者死亡52例，肿瘤相关死亡49例，非肿瘤相关死亡3例。

全组患者的中位生存时间为21.0个月，1、2年总生存率分别为95.2%、30.6%。EP组、PP组1年生存率分别为100.0%、83.3%，2年生存率分别为24.2%、29.6%。EP组末次随访时有32例患者出现局部进展和/或远处转移，死亡29例，其中27例因肿瘤进展死亡，中位PFS为9.7个月〔95%CI（7.2，12.3）个月〕，中位OS为21.0个月〔95%CI（19.7，22.3）个月〕；PP组末次随访时有27例患者出现局部进展和/或远处转移，死亡23例，其中22例患者因肿瘤进展死亡，中位PFS为11.2个月〔95%CI（9.7，13.6）个月〕，中位OS为21.0个月〔95%CI（18.4，23.6）个月〕。Log-rank检验显示，两组生存曲线比较，差异无统计学意义（χ2=1.896，P=0.169，见图1）。

图1 两组患者生存曲线Figure 1 Survival curves of the two groups

2.5 成本-效果分析 PP组总成本高于EP组，差异有统计学意义（p＜0.05）。两组有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。成本-效果分析显示，EP组和PP组的C/E分别为267.35、599.36，ΔC/ΔE为3 772.84。

表4 两组患者成本-效果比较Table 4 Comparison of cost-effectiveness between the two groups

2.6 敏感度分析 随着社会经济的发展和医疗体系改革的深入，全国将逐步取消药品加成，因此在进行两组敏感度分析时，将取消药品零售价格加成15%的降价后进行比较。当药品费用下降15%时，EP组总成本9 363元，C/E为227.26，PP组总成本25 473元，C/E为509.46，ΔC/ΔE为3 206.82，与上述成本-效果分析结果一致。

3 讨论

局部晚期NSCLC占NSCLC总数的30%～40%，预后较差，5年生存率仅为7%～19%，而临床对其治疗存在很多争议［1-4］。仅采用单纯放疗的患者5年生存率仅为5%～10%，序贯放化疗可以提高5年生存率至8%～17%［14-18］。已有研究证实，同步放化疗可将局部晚期NSCLC患者的5年生存率提高到13.9%～29.0%［5-7］。目前，世界范围内多个研究中心在寻找同步治疗时最优选的化疗方案，但尚未获得突破性进展。对于局部晚期NSCLC患者，目前最佳的联合放疗的化疗方案需包含顺铂，没有证据表明卡铂单药具有放疗增敏的作用［15-19］。2017版NCCN指南［9］推荐的联合方案有依托泊苷+顺铂、长春碱+顺铂、培美曲塞+顺铂或卡铂、紫杉醇+卡铂。培美曲塞是一种新型抗叶酸抗代谢药物，作用靶点包括嘧啶和嘌呤合成中的多种酶，故又名多靶点抗叶酸剂，在体外和临床试验中均显示出广泛的抗肿瘤活性，且毒副作用较其他抗肿瘤药物轻，患者耐受性较好，似乎是一个在全剂量时仍然被认为安全性较好的药物，因此在肺腺癌的化疗中常作为首选方案［19］。

本研究显示，EP组和PP组1年生存率分别为100.0%、83.3%，2年生存率分别为24.2%、29.6%，两种治疗方案客观疗效基本相当，而EP组和PP组中位OS均为21.0个月，中位PFS分别为9.7、11.2个月，PP组略优于EP组，考虑与培美曲塞能干扰DNA损伤修复，同时清除放疗抗拒的S期肿瘤细胞，从而增加肿瘤细胞的放射敏感度，提高放疗的效果有关［19］。此外，有文献报道局部晚期NSCLC患者在同步放化疗时选用吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、拓扑替康等联合铂类药物，显示这些方案的中位OS与EP/PP方案均无差异，同样也未见在毒副作用方面较EP/PP方案更优［7-8，10］。因此，治疗前化疗方案的选择尤为重要，除能够有效控制肿瘤，又要经济适用。

新疆位于中国西北部，是少数民族聚居地，经济相对落后，更需要关注化疗方案的成本-效果。成本-效果分析法是药物经济学结合成本、效果最常用的分析方法，其主要目的是通过对成本的分析，来寻找达到某一治疗效果时所需费用最少的治疗方案［13］。通过C/E的形式来表示其结果，该比值是指要获得一定效果所需花费的成本，如果产生单位疗效所花费的成本越少，就说明成本越低。但通常情况下，投入的成本与疗效是呈正比的，即增加成本，获得的疗效也更好，所以仅使用C/E就不能客观体现成本-效果的关系，因此采用ΔC/ΔE来进行评价更为合理可信［13］。特别是在治疗效果相同的方案比较中，挑选C/E较低的治疗方案是比较合理的。本研究成本-效果分析显示，EP组C/E为267.35，低于PP组的599.36，而ΔC/ΔE为3 772.84，数值较大，说明增加单位效果所需追加成本较大，故追加成本的意义不大。有多种不确定性因素可以影响成本-效果分析结果，而采用敏感度分析能了解这些不确定因素发生变化时对结论的影响。本研究通过取消药品加成15%的办法进行敏感度分析，得到结果同样认为EP方案在治疗费用上更具优势。在达到同等疗效的基础上，EP方案的成本更低，可降低患者的治疗费用，更适合长期使用，在新疆地区推广更实用、有效。

两种化疗方案中的顺铂，可以使DNA双链间及链内交联，破坏DNA分子而抑制肿瘤生长，且具有放疗增敏的作用，是NSCLC同步放化疗中基础化疗药物之一［7-8］。然而顺铂对患者的肾脏损害严重，一次注射较大剂量时需要配合水化治疗，对患者心脏负荷及肾脏代谢功能要求较高，且恶心、呕吐等消化道症状较重，造成患者治疗的依从性较差。而顺铂的肾毒性和消化道毒性是剂量相关性毒性，鉴于以上原因，为提高患者的耐受性，减轻毒副作用，本研究将顺铂75 mg/m2总量，在化疗的第1～3天静脉滴注，同原来大剂量给药方式相比，每日输液量减少，对患者心脏的负担减轻，恶心、呕吐症状缓解理想，化疗的耐受性提高。

另外，本研究纳入患者多数年龄较低，分析原因与临床医师在选择同步放化疗方案治疗前，在对患者毒副作用、发病、死亡的潜在风险和潜在获益进行评估时顾虑较大，较为保守，将高龄作为同步放化疗的相对禁忌证，采用同步放化疗的老年患者比例较少，有可能造成部分老年患者的病情延误，耽误最佳治疗时机。

本研究显示，两组各毒副作用发生率并无差异。放射性食管炎和放射性肺炎是影响胸部肿瘤放疗的剂量限制因素［20］，虽然本研究EP组和PP组中均未发现致死性放射性食管炎和放射性肺炎，但在今后的工作中仍需注意放疗剂量，尽量降低受量，减少放射性食管炎和放射性肺炎的发生，保证患者治疗后的生活质量。本研究两组生存曲线无差异，但从安全性角度来讲，PP方案更具有优势，主要的毒副作用有血液学毒性、放射性食管炎和肝功能损伤，但多数可控，且未发生治疗相关性死亡。

当前，尚未见可明显提高局部晚期NSCLC患者疗效的治疗方案，期待将来开展更多的临床研究，为局部晚期NSCLC患者带来更多的生存希望。另外，本研究在随访过程中发现，局部晚期NSCLC患者根据诊疗规范采用同步放化疗的比例较低，究其原因在于部分患者存在并发症、耐受性差、高龄、基础肺功能欠佳的情况。部分医师出于安全性考虑，担心同步放化疗可能出现严重的毒副作用。因此，局部晚期NSCLC患者的规范同步化放疗方案尚需进一步探索。临床医师应以患者为治疗的中心，选择合适的患者进行治疗以改善生活质量，而不仅以治疗疾病为目标，真正提高局部晚期NSCLC患者生存率，使患者获益最大化。

作者贡献：俞婷婷进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、数据收集和整理、统计学处理、结果的分析与解释，撰写论文；卢喜进行论文的修订；单莉负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。