初诊急性白血病患者炎症反应与心电图异常改变的关系

封旭 刘元生

100730 北京医院特需医疗科 国家老年医学中心(封旭)；100044 北京大学人民医院急诊科(刘元生)

急性白血病是造血系统的恶性肿瘤，表现为外周血、骨髓和(或)其他组织中白血病细胞增生并浸润、破坏组织结构。白血病细胞浸润心肌可引起心脏异常电活动进而表现为心电图异常[1]。近年许多研究提示，心脏异常电活动的产生和维持与心脏甚至全身的炎症反应有关[1]。本研究通过对急性白血病合并心电图异常改变患者的炎症指标进行分析，探讨炎症反应与心电图异常改变的相关性，以期为急性白血病合并心脏损伤提供诊治与参考依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究。入选2003年1月至2015年10月于北京大学人民医院确诊并住院的初治成人急性白血病患者3 493例，均符合1999年世界卫生组织的急性白血病诊断标准。选取同时具备入院且未应用化疗药物前的第1份心电图、超声心动图、血常规、生化指标、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)的患者203例作为本研究对象，男性132例，女性71例，年龄18～76岁，平均(41.4±14.3)岁。其中，合并心电图异常改变的患者172例，男性118例，女性54例，年龄18～76岁，平均(41.2±14.6)岁。心电图正常和异常患者的基线资料见表1。排除标准：(1)合并其他疾病：先天性心脏病如室间隔缺损、房间隔缺损、主动脉缩窄和瓣膜疾病等，后天性心血管疾病包括高血压、冠心病、心肌病和心包疾病，以及其他能够影响心电图表现的原发性疾病如慢性阻塞性肺疾病、肺源性心脏病、甲状腺功能亢进症、糖尿病和系统性红斑狼疮等；(2)应用可能影响心电生理的药物：包括4类抗心律失常药物如奎尼丁、普鲁卡因胺(Ⅰa类)；利多卡因、苯妥英钠、美西律(Ⅰb类)；普罗帕酮(Ⅰc类)；β受体阻滞剂(Ⅱ类)如普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔；胺碘酮(Ⅲ类)；钙通道阻滞药(Ⅳ类)维拉帕米和地尔硫等，以及洋地黄类、丹参、硝酸酯类等。

本文采用石灰为湖南生产的钙质熟石灰，活性钙镁含量总量达66.93%，属于三级石灰。具体物理化学性质如表1所示。

本研究通过北京大学人民医院伦理委员会批准伦理号(2013-65)，入选患者数据均来自伦理委员会批准范围。

1.2 研究方法

记录入选患者心电图、白血病分型[急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)和急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)]、白细胞计数(white blood cell，WBC)、单核细胞绝对值、中性粒细胞绝对值和CRP。上述心电图为初治急性白血病患者入院化疗前第1份心电图。心电图异常改变定义为心电图的波形或数值出现异常变动。根据患者是否存在心电图异常改变分为心电图异常组和心电图正常组；根据患者急性白血病类型分为AML组和ALL组；根据白细胞计数分为白细胞正常组(4～10×109/L)、白细胞减低组(<4×109/L)和白细胞增多组(>10×109/L)；根据CRP水平分为CRP正常组(<10 mg/L)和CRP异常组(>10 mg/L)。

表1 心电图正常和异常患者的基线资料

注：AML：急性髓系白血病；ALL：急性淋巴细胞白血病；LVEF：左心室射血分数； LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

1.3 统计学方法

急性白血病患者发生心电图异常改变的原因较复杂，心电图异常结果以窦性心动过速和ST-T改变多见，其次是左心室高电压、传导阻滞和期前收缩[1]。本研究中，急性白血病患者合并心电图异常改变以QTc间期延长最多见(69.8%)，其次为窦性心动过速(26.7%)；此外，束支传导阻滞、非特异性ST-T改变也不少见。

2 结果

2.1 初诊急性白血病患者心电图异常改变的类型

室内开展动植物种类的辨别和计算工作，对采集到的大型植物、底栖大型无脊椎动物、浮游植物基本均鉴定到种。植物多样性和底栖动物多样性均利用香农多样性指数来表征。

表2 初诊急性白血病患者心电图异常改变的类型[例(%)]

2.2 白细胞计数及类型与心电图异常改变的相关性

白细胞计数与心电图结果分布关系如表3所示。不同白细胞水平分组的初诊急性白血病患者的心电图异常发生率差异有统计学意义(χ2= 21.141，P<0.01)。

表3 白细胞计数与心电图异常改变的相关性[例(%)]

将上述可能的相关因素带入logistic模型，分析发现白细胞计数、单核细胞绝对值和CRP水平与心电图异常改变呈独立相关(表7)。

炎症是最常见的基本病理过程，几乎出现于所有疾病。近年许多研究提示，心律失常与心脏甚至全身的炎症反应有关，且炎症反应参与心律失常的产生和维持[2]。在许多心血管疾病中，血液中CRP水平明显升高，促进白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-1和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)生成。如心肌梗死后发生的心律失常特别是室性心律失常与炎症反应相关，其中多种炎症因子如CRP、IL及TNF等均与心律失常有关[3]。急性白血病患者的炎症因子IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8和TNF-α水平均明显高于正常人群(均为P<0.01)[4]。炎症因子对多种炎症细胞有明显活化作用，能够促进炎症反应发生[5]。同时，急性白血病患者白细胞凋亡减少，白血病细胞在外周血和组织中大量聚集和浸润。被白细胞浸润的组织会产生大量炎症因子，从而导致被浸润区的组织和细胞的炎症反应。这些由白细胞介导产生的细胞因子趋化中性粒细胞和单核细胞，促进淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞和心肌细胞分泌炎症因子，如TNF-α、IL-1和IL-6，这些促炎症因子能够进一步促进粘附分子和趋化因子的产生，从而趋化更多的淋巴细胞[6]。上述心脏的炎症反应在心电图上则表现为心电图异常。心脏的炎症反应与浸润心脏的白细胞相关，白细胞的水平与心电图异常的发生率相关。如本研究中，白细胞减低组、正常组和增多组的心电图异常发生率分别为82.9%、58.6%和93.3%(χ2=21.141，P<0.001)。同时，心电图正常组和异常组的中性粒细胞绝对值(Z=-2.081，P=0.037)、单核细胞绝对值差异均有统计学意义(Z=-2.283，P=0.022)，心电图异常组的上述两类白细胞明显高于心电图正常组。

表4 白细胞类型与心电图异常改变的相关性

2.3 CRP水平与心电图异常改变的相关性

心电图正常和异常组患者的CRP异常发生率比较，差异有统计学意义(χ2=4.233，P<0.01)，见表6。

203例急性白血病患者的心电图表现如表2所示，其中84.7%(172/203)合并心电图异常改变：QTc延长(>440 ms)120例[(451.07±9.63)ms]，占心电图异常改变的69.8%；窦性心动过速46例，占比26.7%；束支阻滞(QRS时限>0.10 s)29例，占比16.9%；PR间期缩短(<0.12 s)27例，占比15.7%；非特异性ST-T异常改变7例，占比4.1%；左室高电压6例，占比3.5%；窦性心动过缓2例，占比1.2%；房性期前收缩1例，占比0.6%；R波递增不良1例，占比0.6%。

表5 CRP水平与心电图异常改变的相关性[例(%)]

203例患者中CRP水平正常85例，平均(3.12±2.53)mg/L，CRP异常118例，平均(118.73±78.61)mg/L。不同CRP水平患者发生心电图异常改变的比例不同，差异有统计学意义(χ2=4.818，P=0.028)，见表5。

表6 心电图正常和异常组患者的CRP异常发生情况[例(%)]

2.4 初诊急性白血病患者心电图异常改变的危险因素

心电图正常和异常组患者的中性粒细胞绝对值、单核细胞绝对值比较，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，见表4。

表7 急性白血病患者发生心电图异常改变的危险因素logistic回归分析

3 讨论

（一）教师应引导学生观察校园生活。校园是学生是学生学习知识的重要地方，也是学生接触时间最长、最密集的地方，在教学过程中有意识地引导学生对自己的校园生活多加关注，不仅可以积累大量素材，更能够让学生用全新的视角观察自己习以为常的校园生活。

但是，通过研究英语和汉语中人体词的多义性，我们也发现英、汉两种语言在人体词的语义转移方面有不少异同点。我们会不断研究，将情感、文化等因素考虑在内，以期发现两种语言人体词意义构建上的差异性。

CRP是一种全身炎症反应急性期的非特异性标志物。急性白血病患者CRP水平较高，原因可能如下：(1)白血病细胞以自分泌及旁分泌的形式分泌一定量IL-6和IL-8来调节白血病细胞的生长[7]。CRP的合成受到IL-1、IL-6和TNF-α等多种炎症因子调节[8]；(2)急性白血病患者出现出血、发热、贫血等导致CRP水平发生变化[9]。白血病患者的自身免疫功能下降，人体极易感染也可引起CRP升高。本组急性白血病患者中，心电图正常组和异常组的CRP异常率差异有统计学意义(χ2=4.818，P=0.028)，心电图异常组的CRP异常发生率较高。不同CRP水平发生心电图异常的比例亦有差异(χ2= 4.233，P=0.001)，提示CRP水平较高时更易发生心电图异常。有研究发现，高敏CRP水平与心肌损害呈正相关[10-11]，与心力衰竭发病率和死亡率相关性也较高[12]。这是因为CRP升高可以抑制血管新生及减少一氧化氮生成，促进心肌细胞的炎症渗出、心肌细胞坏死及纤维化，直接和间接导致了心电图异常改变的发生。

恶性肿瘤会对心脏产生短期和长期不良反应已成为共识[13]。本研究发现，白细胞计数、白细胞类型、CRP水平等容易判断、简单易行的指标均是急性白血病患者发生心脏损伤、心电图改变的有效预测因子。鉴于本研究为回顾性研究，无法进一步探索高敏CRP水平与心功能级别之间是否有一定的关系。同时，如何预测哪些患者将会产生心脏损伤？最佳预测指标有哪些？最佳预防措施如何？心脏损伤的风险应如何监控？最佳处理措施怎样？笔者认为解决这些问题，宏观的流行病学研究和微观水平的基础医学性机制分析缺一不可。同时，需要肿瘤专科、心脏病专科和其他专职医疗保健专业人员之间进行合作研究，在临床护理模式、教育计划、循证医学研究的发展和推广中给予指导。

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