利培酮联合舍曲林治疗精神分裂症阴性症状疗效和安全性的Meta分析

陈功琦　梁道博

摘 要：目的 系统评价利培酮联合舍曲林治疗精神分裂症阴性症状的疗效和安全性。方法 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI数据库，搜集有关利培酮联合舍曲林治疗精神分裂症阴性症状疗效和安全性的随机对照试验（RCT），检索时限從2007年1月～2017年9月。由两位评价员独立筛选文献、摄取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 最终纳入10个RCT，包括703个患者。Meta分析结果显示：与单用利培酮相比，利培酮联合舍曲林能明显提高有效率[RR=1.39，95%CI（1.26，1.54），P<0.00001]，降低阳性与阴性统计量表（PANSS）总分[SMD=-0.46，95%CI（-0.69，-0.22），P=0.0001]及其阴性分[SMD=-0.73，95%CI（-0.98，-0.49），P<0.00001]，降低阴性症状量表（SANS）评分[SMD=-0.67，95%CI（-0.91，-0.43），P<0.00001]；对集中报道的不良反应（失眠、视物模糊，锥外体系反应、口干）发生率进行比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 利培酮联合舍曲林能提高对精神分裂症阴性症状的疗效，并不增加不良反应发生率。受纳入研究质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。

关键词：精神分裂症；阴性症状；利培酮；舍曲林；Meta分析

中图分类号：R749.3 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.10.020

文章编号：1006-1959（2018）10-0065-05

Meta Analysis of Efficacy and Safety of Risperidone Combined with Sertraline in the Treatment of Schizophrenia with Negative Symptoms

CHEN Gong-qi1，LIANG Dao-bo2

（1.The First Clinical Medical College，Shanxi Medical University，Jinzhong 030600，Shanxi，China；

2.Forensic Medical School，Shanxi Medical University，Jinzhong 030600，Shanxi，China）

Abstract：Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of risperidone and sertraline in the treatment of negative symptoms of schizophrenia.Methods Computer searches PubMed，EMbase，The Cochrane Library，CBM，WanFang Data and CNKI databases to collect randomised controlled trials（RCT）on the efficacy and safety of risperidone and sertraline in the treatment of negative symptoms of schizophrenia.The search period is from January 2007 to September 2017.Two reviewers independently selected literature，ingested data，and assessed the risk of bias into the study，using RevMan 5.3 software for meta-analysis.Results The final inclusion of 10 RCT included 703 patients.Meta-analysis showed that risperidone combined with sertraline significantly increased the efficacy compared with risperidone alone[RR=1.39，95%CI（1.26，1.54），P<0.00001]，and decreased positive and negative statistics. （PANSS）total score[SMD=-0.46，95% CI （-0.69，-0.22），P=0.0001]and its negative score[SMD=-0.73，95% CI（-0.98，-0.49），P<0.00001]， Reduced Negative Symptom Scale（SANS）score[SMD=-0.67，95%CI（-0.91，-0.43），P<0.00001]；There was no significant difference in the incidence of adverse reactions（insomnia，blurred vision，extra-conical system reaction，and dry mouth）reported in a concentrated manner （P>0.05）.Conclusion Risperidone combined with sertraline can improve the efficacy of negative symptoms of schizophrenia without increasing the incidence of adverse reactions.Due to the limitations of the quality of the included studies，the above conclusions still need to be verified by more high-quality research.

Key words：Schizophrenia；Negative symptoms；Risperidone；Sertraline；Meta analysis

精神分裂症（schizophrenia）是一组病因未明的精神疾病，具有思维、情感、行为等多方面的障碍，以精神活动和环境不协调为特征，通常意识清晰，智能尚好，部分患者可出现认知功能损害，多起病于青壮年，常缓慢起病，病程迁延，有慢性化倾向和衰退的可能，但部分患者可保持痊愈或基本痊愈状态，是一种对个人和社会都有严重影响的精神疾病[1]。除了给患者家庭带来沉重的经济负担外，精神分裂症对家庭日常活动、休闲娱乐、患者个人及家属的心理健康造成的影响也不容忽视[2]。英国精神病学家 Crow提出了精神分裂症患者存在阳性症状和阴性症状两个综合症，目前精神分裂症患者阳性症状的治疗效果已得到较大的改善， 但阴性症状的治疗效果并不理想[3]。国际疾病分类将阴性症状描述为情感冷漠、言语贫乏、情绪反应钝化或不协调[4]。有报道称[5]，与单用抗精神病药相比，抗精神病药联用抗抑郁药对于精神分裂症阴性症状更加有效。目前，抗精神病药利培酮联合抗抑郁症药舍曲林用于治疗精神分裂症阴性症状的临床研究越来越多。本研究旨在运用 Meta分析的方法，评价利培酮联合舍曲林治疗精神分裂症阴性症状的疗效和安全性。

1资料与方法

1.1检索策略 计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Knowledge、CBM、WanFang Data和CNKI数据库，搜集关于利培酮联合舍曲林治疗精神分裂症阴性症状的RCT，检索时限从2007年1月～2017年9月。中文检索词包括精神分裂症、阴性症状、利培酮、舍曲林等；英文检索词包括：schizophrenia、negative syndrome、risperidone、sertraline等。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入研究类型 随机对照实验（RCT）。

1.2.2研究对象 精神分裂症患者且阴性症状显著。

1.2.3干预措施 实验组用利培酮联合舍曲林治疗，对照组单用利培酮治疗。

1.2.4评价指标 实验组和对照组的有效率，PANSS总分及其阴性分，SANS评分，不良反应发生率。

1.2.5排除标准 ①研究对象无明确的诊断标准；②治疗周期不是8周或12周；③治疗时合用了其它药物；④文献重复发表；⑤实验数据缺失或有误。

1.3文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价 由两名评价员独自进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，若有分歧，则讨论解决。资料提取的内容包括纳入研究的基本信息、具体数据、偏倚评价的关键要素等。纳入RCT的偏倚风险，采用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具进行评价[6]。

1.4统计学分析 采用RevMan5.3软件进行Meta分析。纳入的计数资料采用相对危险度（RR）和95%CI为效应指标，纳入的计量资料采用标准化均数差（SMD）和95%CI作为效应指标；各纳入研究结果的异质性采用？字2检验。当各研究间有统计学同质性时（P>0.10，I2<50%），采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性（P<0.10，I2>50%），则分析其异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。

2结果

2.1文献检索结果 初检共获相关文献218篇，经逐层筛选，最终纳入10个RCT[7-16]，包括703例患者。

2.2纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

2.2.1纳入研究的基本特征 ①大部分研究采用PANSS和SANS评分表法，评估患者治疗效果；②干预措施合理完善；③对患者的观察周期均保持在8～12周，有较好的对比性；④结局指标大部分采用多项指标进行评估，评估结论可信度较高。见表1。

2.2.2偏倚风险评价结果 由于论文内数据描述不全等原因，无法查找各项随机试验具体实验数据，所以对本次Meta分析的结果存在偏倚的风险，见表2。

2.3 Meta分析的结果

2.3.1有效率 共纳入10个研究[7-16]，固定效应模型进行Meta分析结果显示，利培酮联合舍曲林组治疗的有效率[RR=1.39，95%CI（1.26，1.54）， P<0.00001]高于单用利培酮组，差异有统计学意义，见图1。

2.3.2 PANSS总分 共纳入4个研究[7，9，15，16]，固定效应模型进行Meta分析结果显示，8周后利培酮联合舍曲林组PANSS总分[SMD=-0.46，95%CI（-0.69，-0.22），P=0.0001]低于单用利培酮组，差异有统计学意义，见图2。

2.3.3 PANSS阴性分 共纳入4个研究[7，9，15-16]，固定效应模型进行Meta分析结果显示，8周后利培酮联合舍曲林组PANSS阴性分[SMD=-0.73，95%CI（-0.98，-0.49），P<0.00001]低于单用利培酮组，差异有统计学意义，见图3。

2.3.4 SANS評分 共纳入4个研究[8，12-13，15]，固定效应模型进行Meta分析结果显示，8周后利培酮联合舍曲林组SANS评分低于单用利培酮组[SMD=-0.67，95%CI（-0.91，-0.43），P<0.00001]，差异有统计学意义，见图4。

2.3.5两组不良反应发生率的比较 总共纳入5个研究[7，9-10，15-16]，对集中报道较多的不良反应进行分析，固定效应模型进行 Meta 分析结果显示，两组失眠、视物模糊、锥外体系反应和口干发生率的差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

3讨论

本研究运用循证医学原理，评价利培酮联合舍曲林治疗精神分裂症阴性症状的疗效和安全性。全面检索2007年1月～2017年9月国内外公开发表的相关文献，严格按照文献纳入标准和排除标准，对选入文献进行Meta分析。结果表明，与单用利培酮相比，舍曲林联合利培酮能明显提高治疗精神分裂症阴性症状的有效率，降低PANSS总分及其阴性分和SANS评分，这说明利培酮联合舍曲林能有效的治疗精神分裂症的阴性症状，且比单用利培酮的疗效更好。在两组不良反应的分析中，出现较多较集中的不良反应有失眠、视物模糊、锥体外系反应、口干，较少出现的不良反应有呕吐、腹泻等，差别无统计学意义，说明两组用药方式出现的不良反应的概率相当，由于个体差异或病情的严重程度不同，可能会出现不同的不定向的不良反应。

本研究纳入的10篇文献均采用随机对照实验，且试验组和对照组患者在病种、性别、年龄及病情程度等方面分布均衡，具有可比性。但文献质量总体评价偏低，纳入文献分别存在随机方法不明、未提及分布隐藏，不清楚结果数据是否完整、是否有其他方法控制偏倚不清楚等缺陷，这些都将影响合并分析后有效性和安全性评价结果。由于纳入标准下，英文文献中无可靠文献，故纳入的文献均为中文文献，研究人群和地域受限，合并分析时有效率评定标准的缺失，可能降低合并分析结果的可信度。

综上所述，与单用利培酮相比，利培酮联合舍曲林能有效治疗精神分裂症的阴性症状，且在不良反应发生率上无显著差异，这对临床医师优化利培酮治疗精神分裂症阴性症状的治疗方案有一定指导意义。受纳入研究质量所限，上述结论尚需进一步开展大样本、高质量的RCT进行验证。

参考文献：

[1]Owen MJ，Sawa A，Mortensen PB.Schizophrenia[J].Lancet，2016，388（10039）：86-97.

[2]管丽丽，杜立哲，马弘.精神分裂症的疾病负担（综述）[J].中国心理卫生杂志，2012，26（12）：913-919.

[3]王中刚.精神分裂症阴性症状治疗的研究进展[J].国际精神病学杂志，2011，38（01）：48-51.

[4]Mitra S，Mahintamani T，Kavoor AR，et al.Negative symptoms in schizophrenia[J].Industrial Psychiatry Journal，2016，25（2）：135-144.

[5]Moller HJ.The Relevance of Negative Symptoms in Schizophrenia and How to Treat Them with Psychopharmaceuticals[J].Psychiatria Danubina，2016，28（4）：435-440.

[6]Higgins JP，Altman DG，Gotzsche PC，et al.The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials[J].BMJ，2011，343（7829）：889-893.

[7]董健，张曦明.利培酮合并舍曲林治疗以阴性症状为主的精神分裂症的疗效观察[J].中国医师杂志，2010，12（10）：1424-1425.

[8]江永.利培酮联合舍曲林治疗精神分裂症阴性症状临床研究[J].中国伤残医学，2013，21（7）：60-61.

[9]解小永，杨向东.利培酮联合舍曲林治疗精神分裂症阴性症状对照研究[J].基层医学论坛，2013，11（17）：2192-2194.

[10]孔庆伟.舍曲林联合利培酮治疗精神分裂症阴性症状的效果和安全性[J].中国社区医师，2016，32（5）：19-20.

[11]李吉军.利培酮联合舍曲林治疗精神分裂症阴性症状的临床疗效[J].中国医药指南，2016，14（15）：42.

[12]刘树国，张陆云，鲍晓玲.利培酮合并舍曲林治疗以阴性症状为主的精神分裂症的疗效观察[J].四川精神卫生，2007，20（02）：118-119.

[13]宋长海.论利培酮联用舍曲林用于治疗阴性症状为主的精神分裂症的疗效分析[J].航空航天医学杂志，2014，25（05）：601-602.

[14]谭来娣.舍曲林联合利培酮治疗精神分裂症阴性症状的临床观察[J].中外醫疗，2014，33（17）：129-130.

[15]魏冬，席永稳.利培酮联合舍曲林治疗以阴性症状为主的精神分裂症对照研究[J].临床心身疾病杂志，2016，3（22）：44-46.

[16]姚明荣，袁天懿，查显友，等.舍曲林辅助治疗精神分裂症阴性症状40例[J].医药导报，2009，28（6）：748-749.

收稿日期：2018-1-17；修回日期：2018-2-12

编辑/杨倩