促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效系统分析

张耀东， 谭利娜， 康文清， 许邦礼， 刘大鹏， 王彩君

缺血缺氧性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是新生儿时期死亡和婴幼儿神经功能障碍的主要原因，严重影响新生儿的远期预后[1]。除对症支持和亚低温疗法外,目前对于HIE的治疗，尚缺乏有效的药物。促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)作为治疗新生儿贫血的药物，已充分显示了较好的安全性和耐受性[2]。近年来，动物实验及临床研究均证实EPO是对中枢神经系统具有保护、营养以及促进其发育作用，但研究的样本量比较少，且结论不完全一致[3]。为此，本研究对EPO治疗新生儿HIE的相关文献进行系统评价分析，以探讨EPO在HIE的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法 利用计算机系统检索中国知网、万方数据库、重庆维普、中国生物医学文献数据库及Pubmed收录的EPO治疗新生儿HIE的相关文献。中文检索词为“促红细胞生成素、新生儿、缺氧缺血性脑病”；英文检索词为“erythropoientin,infants,hypoxic-ischemic encephalopathy”。检索截止时间为2017-11-16。

1.2 文献筛选方法 纳入标准：(1)所有研究对象均为新生儿HIE患者，均符合HIE的诊断标准[4]；(2)研究组均采用EPO治疗，而对照组为采用常规治疗。排除标准：(1)仅单纯分析了EPO治疗新生儿HIE的疗效，而缺少对照组；(2)资料不完整，且无法提供资料者。

1.3 统计学方法 采用RevMan 5.1软件进行系统评价对EPO治疗新生儿HIE的治疗7、14、28 d的新生儿神经行为评分及3、6个月发育指数评估的相关数据进行收集整理分析，根据异质性检验的结果，采用相应的效应模型进行合并分析。

2 结果

2.1 文献的基本特征 共检索到相关文献123篇，其中108篇因不符合纳入标准被剔除，共计15篇文献[5-19]被纳入研究，其中研究组502例，对照组500例。具体见表1。

2.2 EPO治疗7、14、28 d的神经行为评分比较 在行EPO治疗7 d的8篇文献Meta分析中，研究组与对照组的异质性检验结果，P<0.000 01，提示两组之间有异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果提示，OR=2.73(95%CI,0.73～4.73,Z=2.68,P=0.007)，说明EPO治疗HIE有效；在治疗14 d的9篇文献的Meta分析结果提示,OR=1.78(95%CI,0.84～2.73,Z=3.70,P=0.000 2,在治疗28 d的9篇文献的Meta分析结果提示,OR=2.34(95%CI,0.66～4.03，Z=2.73,P=0.006。综合分析提示，OR=2.26(95%CI,1.39～3.14)，Z=5.08,P均<0.000 01，因此提示EPO治疗新生儿HIE明显改善新生儿的神经行为。见图1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 EPO治疗新生儿HIE 3、6个月MDI、PDI比较 3个月时，共有6篇文献进行MDI、PDI的Meta分析，分别根据异质性检验结果，P均>0.05，提示两组之间无异质性，均采用固定效应模型进行MDI、PDI的Meta分析，结果分别提示,OR=2.53(95%CI,1.72～3.72)，2.48(95%CI,1.66～3.73)，Z=4.70,4.40，P均<0.000 1；6个月时，共有3篇文献进行MDI、PDI的Meta分析，分别根据异质性检验结果，P均>0.05，提示两组之间无异质性，均采用固定效应模型进行MDI、PDI的Meta分析，结果分别提示,OR=2.85(95%CI,1.68～4.82)，2.77(95%CI,1.67～4.72)，Z=3.89,3.93，P均<0.000 1。两组MDI、PDI的综合分析提示，OR=2.64(95%CI,1.93～3.60)，2.59(95%CI,1.89～3.56)，Z=6.10,5.89，P均<0.000 01，总之，EPO能够明显改善新生儿的智力发育。见图2,3。

图1 EPO治疗新生儿HIE神经行为评分结果

图2 EPO治疗新生儿HIE的MDI分析结果

图3 EPO治疗新生儿HIE的PDI分析结果

2.4 敏感性分析 利用对应的效应模型对EPO治疗新生儿HIE的7、14、28 d的新生儿神经行为评分及3、6个月发育指数(MDI、PDI)评估的文献进行合并分析，结果OR值(95%CI)为1.78(1.58～1.98)、2.63(1.92～3.59)、2.57(1.86～3.54)，Z=17.15、6.04、5.75，P均<0.000 01。此结果与原效应模型的统计结果完全一致，提示本研究结果较可靠。

2.5 发表偏倚评估 利用RevMan 5.1软件绘制对EPO治疗新生儿HIE后7、14、28 d的新生儿神经行为评分及3、6个月发育指数评估的发生的漏斗图，结果可看出各漏斗图形状基本对称。见图4～6。

图4 新生儿NBNA评分的影响图5 对新生儿MDI的影响图6 对新生儿PDI的影响

3 讨论

HIE指围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流量减少或暂停而导致胎儿或新生儿的脑损伤[20]。国内研究报道HIE的发病率明显高于国外，为3%～10%[10]。发达国家足月活产儿的HIE发病率为3/1 000～5/1 000，其中中重HIE发病率为1/1 000～2/1 000[21]。但缺氧缺血引起脑损伤的机制十分复杂，尚有较多机制未阐明。目前尚无有效改善围生期缺氧缺血致脑损伤后遗症的药物。因此，如何改善这类患儿的预后，积极探索安全、合理、有效的治疗方案仍是当今研究的热点。近年来，EPO的神经保护作用日益受到广泛的关注。近年来研究报道，当缺氧缺血时，低氧和氧化应激可通过低氧诱导因子诱导神经胶质细胞通过自分泌或旁分泌方式产生脑源性EPO及促进EPO受体表达，当给予外源性EPO时，对缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain damage，HIBD)的保护和修复十分有利[22]。Iwai等[23]通过给予HIBD新生鼠模型腹腔注射EPO，发现外源性EPO可促进神经细胞增殖和分化，使树突增多，神经元再生且功能增强；促进神经元祖细胞迁移到缺血皮层，显著增加缺血边界新合成细胞数量，从而促进神经元恢复。Liu等[24]在不同时间点给予HIBD新生鼠模型腹腔注射EPO，结果表明外源性EPO可提高缺血半球区的血管再生功能，增加功能血管数量。EPO的临床研究提示，早期治疗中、重度新生儿HIE能改善患儿的神经系统症状，促进病情恢复，且无明显不良反应。Neubauer等[25]在长达10～13年追踪观察中，发现EPO治疗新生儿脑损害疗效显著，可改善HIE患儿神经系统的远期预后。但由于各项研究的样本量较少，所得的研究结果尚需证实。为此，为了进一步证实EPO治疗新生儿HIE的疗效，本研究采用了Meta分析。Meta分析是对多个同类研究结果的合并汇总，由于增大样本含量、提高了检验效能，所以其结果具有较大的真实性。本研究严格按照文献的纳入及排除标准，经全面检索并筛选，最终有15篇文献符合纳入条件,根据异质性检验结果，采用相应的效应模型进行合并分析，结果提示EPO治疗新生儿HIE的文献进行合并分析，结果治疗7 d的Meta分析结果提示,OR=2.73(95%CI,0.73～4.73,Z=2.68,P=0.007;治疗14 d的结果提示,OR=1.78(95%CI,0.84～2.73，Z=3.70,P=0.000 2；治疗28 d的Meta分析结果提示,OR=2.34(95%CI,0.66～4.03，Z=2.73,P=0.006。3个月时的MDI、PDI Meta分别结果提示,OR=2.53(95%CI,1.72～3.72)，2.48(95%CI,1.66～3.73),Z=4.70,4.40，P均<0.000 1；6个月时，MDI、PDI的Meta分析结果提示,OR=2.85(95%CI,1.68～4.82),2.77(95%CI,1.67～4.72),Z=3.89,3.93,P均<0.000 1。综上所述,EPO治疗新生儿HIE能够明显改善新生儿的神经行为及促进智能发育，其脑保护机制为：(1)调节神经元发生和促进神经系统发育；(2)抑制细胞凋亡；(3)抑制一氧化氮产生及一氧化氮介导损伤和增加超氧化物歧化酶；(4)降低兴奋性氨基酸毒性作用；(5)减轻缺血损伤后的炎症反应；(6)刺激血管形成；(7)抗氧化作用；(8)钙离子内流及EPO受体负调节机制[26]。

本研究不足之处，就是纳入的文献数量有限，为得到较全面、合理的结论，将来仍需积累大量的病例对照资料，为EPO治疗新生儿HIE提供可靠的参考依据。