FOXG1基因新发突变致先天性Rett综合征变异型一例报告

牛岩，赵澎△，蔡春泉，舒剑波

Rett综合征主要表现为早期神经发育的退化，累及运动、认知及社交能力，常有刻板运动和癫痫发作。FOXG1（fork head box protein G1）基因突变所致的先天性Rett综合征变异型是本病较为罕见的一型，临床表现与其他突变相比有其特殊性，且目前尚无有效治疗手段。我院收治了1例临床确诊病例，对其基因型与临床表现进行分析，为临床诊断此疾病提供参考。

1 病例报告

患儿 女，11个月龄，因自幼精神运动发育迟缓，于2016年5月16日就诊于我院。患儿系胎1产1足月阴道分娩，出生体质量2.9 kg，其母亲否认孕期异常及围生期窒息史。患儿自幼精神运动发育迟缓，就诊时竖颈仍欠稳定，不会翻身；运动、言语、认知、社交能力严重落后于同龄儿水平。患儿吃辅食较少，自入院前3个月至入院期间，母乳量不足，体质量增长缓慢，仅增加800 g；睡眠时间短，易醒；喜欢吃手，喜爱摸索衣领、被褥等物，经常伸舌；未报告可疑的癫痫发作事件。患儿父母体健，非近亲结婚，家中无类似病史。入院时体格检查：头围40.5 cm，前囟已闭，略见连眉，鼻头稍圆，硬腭弓高，小下颌，目光不注视，呼之不应，不能逗笑。可见水平眼震，颅神经查体未见明显异常，颈软。四肢主动活动少，双上肢肌张力减低，下肢肌紧张不全，双侧膝腱反射活跃，双侧巴氏征阴性。双手中线位活动可，能互握，但主动抓物意识差，频繁吃手，见刻板样摸索动作。俯卧位仅能双肘支撑挺身，辅助翻身欠灵活，扶坐不能，叠腰状。扶站时双下肢过伸、尖足。辅助检查：血生化指标大致正常。血液氨基酸谱、酯酰肉碱谱及尿液有机酸分析未见明显异常。染色体核型46，XX。神经电生理检查：视觉诱发电位右侧潜伏期大致正常，波幅降低，左侧正常；体感诱发电位示四肢皮层段异常；听觉诱发电位、四肢肌电图、神经电图未见异常。Gesell量表提示各测试功能区发育商严重落后于正常同龄儿水平：适应性27，粗大运动19，精细运动24，语言22，个人−社交10。国际评分系统（International Scoring System，ISS）评分[2]23分。脑电图（EEG）：主要异常为双侧枕区可见稍多散发中幅尖波（图1）。头颅磁共振成像（MRI）主要表现：额顶叶脑回发育不良，胼胝体细小（图2）。基因测序：获得患者家属知情同意后，采集患儿及其父母外周血2 mL[枸橼酸钾（EDTA）抗凝]，提取基因组DNA，采用靶向基因捕获二代测序法对遗传代谢病进行测序，并对患儿及其父母进行一代测序验证；同时应用CytoScan HD芯片行染色体微阵列分析（Chromosome Microarray Analyze，CMA）。结果显示：位于14q12的FOXG1基因有c.506dupG，p.G169Gfs*286杂合突变，该重复突变可导致移码，进一步引起蛋白质序列的异常以及功能的改变。经验证其父母FOXG1基因均为野生型（图3），CMA检测未检测到有临床意义的拷贝数变异。

本例随访至今，目前29个月龄，仅能进食流质食物，且进食时间长，总量低，偶有呛咳，便秘，大便2 d 1次。体格发育显著落后于同龄儿水平，身高90 cm（＜P10）、体质量12.5 kg（＜P3）。可自主翻身，尚不能独坐，可短距离腹爬，双踝关节挛缩，背屈受限，未见脊柱及髋关节畸形。16个月龄时有1次无诱因强直−阵挛样发作病史，发作间期脑电如前。追视及注意力较前稍改善，双手有主动抓物意识，但不能完成抓握过程。

2 讨论

Rett综合征主要表现为早期神经发育的退化，累及运动、认知及社交能力，伴有刻板运动，常有癫痫发作。经典的Rett综合征是X连锁显性遗传，与MECP2（methyl−CpG binding protein 2）基因突变有关。另有一些变异的表现型与Rett综合征非常相似，多为常染色体显性遗传，如先天起病型、婴儿期癫痫起病型、语言保留型等，后经研究证实，其中一些变异型与其他基因的突变有关，如CDKL5（cyclin−dependent kinase−like 5）基因及 FOXG1 基因[1]。FOXG1基因在端脑结构的发育及形成过程中发挥重要作用，该基因编码一种转录抑制蛋白，其表达局限于胎儿及成人的脑和睾丸，在脑发育过程中，限定可以形成端脑的区域，如端脑神经上皮、视网膜鼻侧半以及视神经表达。FOXG1突变及其基因周围的异常均可引起发育性脑功能障碍。该基因的缺失、突变或失活与先天性Rett综合征变异型的发生相关[2]。与其他基因型相比，该表型突出表现为先天或早期起病、获得性小头、语言功能严重受损、注意力缺陷、社交障碍、癫痫、喂养困难、身高体质量发育落后、严重的刻板运动、手功能及整体精神运动发育迟滞[3]。

Fig.1 The awake EEG of the patient图1 患儿清醒脑电图

Fig.2 Brain magnetic resonance imaging of the child图2 患儿头颅磁共振成像

Fig.3 Genetic sequencing results of the patient and her parents图3 患儿及其父母基因测序图

以“Rett syndrome，FOXG1 mutation”或“Rett综合征，FOXG1基因突变”为关键词，对中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台及美国国家生物技术中心（NCBI）、生物医学文献数据库（Pubmed）自建库至2018年2月发表论文进行检索，共检索到相关论文20篇，其中因包含混杂因素、病例资料不完善或不明确、部分论文及简报资料不完整等原因，最终入选10篇。其中符合FOXG1基因突变且符合先天性Rett综合征变异型临床诊断病例，包含本例共19例（男2例，女17例），除2例[4，10]未获得父母血样及确切家族史证据外，其余病例均无显性家族史，共发现19例FOXG1基因突变，其中9例为移码突变，5例为无义突变，5例错义突变，临床表现详见表1。

综合上述文献报道及本例患儿临床表现，FOXG1基因突变所致19例Rett综合征变异型，除1例[8]未详细描述起病时间外，其余18例均在6个月龄以内起病；所有病例[4−13]均描述了确切的先天或者获得性小头，多数病例报道了额叶及胼胝体发育不良[4−12]；同时，患儿可能存在睡眠障碍、注意力缺陷、刻板样上肢运动，手功能障碍等表现。上述症状从临床表型上体现了FOXG1基因在胎儿期及早期脑发育的重要意义[4]。除个别病例[9−12]外，大多数病例报道了不同程度、不同形式的癫痫发作，包括婴儿痉挛样发作[6，11]。在癫痫发作的预后方面，绝大多数FOXG1基因相关癫痫可通过3种以下抗癫痫药物控制，以达长期无临床发作状态，预后较CDKL5基因突变病例轻[6]。除1例[6]外，其余患者均描述了明确的肌张力障碍症状，该患儿在7岁时可勉强行走，且稳定性差，其他患者均未获得步行能力，少数长期随访病例显示患儿持续处于卧床状态[11−12]。吞咽过程中，口期及咽喉期相关肌肉多为随意运动肌，亦存在相应的肌张力障碍。吞咽障碍是导致患儿体格发育障碍的主要原因，也是针对此类患者临床工作的重要内容，应作为长期随访及诊疗方案的重要内容。多数病例[4，6−13]描述了吞咽、喂养困难、营养不良，部分大龄病例采用长期鼻饲、消化道造瘘等方式以改善整体营养状态[9，12]。因长期随访病例较少，样本中仅少数大龄病例报道了脊柱侧突、足内翻以及关节挛缩的问题[9−12]，提示在临床工作中应注意早期预防相关骨骼畸形的发生。

对于FOXG1基因突变所致先天性Rett综合征变异型，目前尚无有效的治疗措施，在临床确诊后应进行综合康复管理，以尽可能地提高患儿生存质量。具体内容包括：认知、言语、心理、运动等多方面整体康复；对癫痫发作、肌张力障碍等神经系统症状进行药物干预；采取适当的方式改善喂养，从而改善营养状态；注意早期预防骨骼畸形等。

本例患儿临床表现主要为精神运动发育落后及倒退，头围小，癫痫发作和刻板的手部摸索动作，肌张力不全，额叶、胼胝体发育不良以及脑电图异常等，ISS评分23分，符合先天性Rett综合征变异型诊断标准[1]。基因测序结果提示FOXG1基因c.506dupG，p.G169Gfs*286杂合突变，该重复突变可致移码，进而引起蛋白质序列异常及功能改变，其父母FOXG1基因均为野生型，考虑患儿为新发突变（de novo）。经查询人类基因突变数据库（HGMD）、Clinvar遗传变异数据库及dbSNP数据库，该突变位点为新发突变，丰富了FOXG1基因突变谱。在临床工作中，对于符合先天性Rett综合征变异型表现的病例，建议行FOXG1基因突变检查，对患者进行综合康复管理，并对部分可预知的功能障碍进行预防性治疗。

Tab.1 The clinical features of children with congenital Rett syndrome表1 FOXG1基因突变所致先天性Rett综合征变异型主要临床表现