诱导化疗加同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的有效性及安全性研究

代玉娟,陈大朝

(解放军第175医院，福建 漳州 363000)

鼻咽癌在我国发病率较高，可能与遗传、EB病毒、环境等因素相关，其机制尚未明确[1-2]。鼻咽癌的常规治疗手段是放疗，早期鼻咽癌放疗后5年生存率可达70%～90%，而局部晚期鼻咽癌的患者5年生存率仅为30%～60%，且多发生残留及转移[3-4]。近年来，随着影像学的发展及放疗设备的改进，调强放疗已成为主导。与二、三维放疗相比，调强放疗定位靶点更精确，放疗剂量的调节更有效，减少了正常组织损伤，同时使肿瘤得到更有效的杀伤。因此，调强放疗可显著提高局部区域控制率，而化疗与放疗有协同作用，可提高疗效。目前鼻咽癌放化联合治疗的常见模式有诱导化疗、同期化疗和辅助化疗。辅助化疗理论上能减少转移及复发概率，但多项前瞻性研究表明辅助化疗无明显的治疗增益[5]。目前关于诱导化疗的国内外研究较少，鼻咽癌的诱导化疗能提高患者生存率及预后，但是临床试验还未证实其确切生存优势，且诱导药物以PF方案为主，反应率较高。近几年人们寄希望于将第3种药物加入PF方案来进一步提高其疗效，体现诱导化疗的优势。研究发现，同期放疗能提高3年生存率，降低远处转移的风险[6]。本研究观察了TPF方案诱导化疗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的近期疗效和毒性反应，以期对局部晚期鼻咽癌的治疗提供借鉴。现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择2015年6月—2016年6月在我院治疗的41例局部晚期鼻咽部患者，均为鼻咽活检病理确诊为鼻咽癌的初诊患者；病理类型为非角化型癌；2008广州鼻咽癌分期Ⅲ、Ⅳ期局部区域晚期；KPS评分80分；年龄18～60岁，性别不限；血液学和肝肾功能基本正常,患者签署知情同意书，自愿接受本试验。将患者随机分为2组，2组基线资料均衡，有可比性。见表1。

表1 2组基线资料比较

1.2治疗方法 实验组采用TPF方案诱导化疗:多西他赛70 mg/m2静脉点滴，第1天； DDP 80 mg/m2静脉点滴，第1—3天； 5-Fu 450～550 mg/m2静滴，第1—5天。21 d为1个周期。对照组采用PF方案诱导化疗: DDP 80mg/m2静脉点滴，第1—3天； 5-Fu 450～550 mg/m2静滴，第1—5天。21 d为1个周期。诱导化疗为1个周期，化疗1个周期后行调强放疗。放疗期间行同期单药DDP 80mg/m2化疗，第1—3天，21 d为1个周期。2组均化疗2～3个周期。化疗前1 d予以常规水化及相应对症治疗。放疗方法:2组均采用IMRT治疗计划设计作常规外照射,在CT图像上进行逐层勾画靶区。鼻咽大体肿瘤体积(GTVnx):以CT Sim扫描所获得的增强CT显示的肿瘤,参照MRI勾画GTV ;颈部大体肿瘤体积(GTVnd):增强CT/MRI显示的颈部肿大淋巴结(内见坏死灶或短径>1 cm)。临床靶体积1(CTV1):为GTVnx向前、上下、两侧各外扩0.5～1.0 cm,向后外扩0.3～0.5 cm (根据肿瘤累及情况以及与脊髓、脑干等组织结构的间距决定外扩的适当距离), 临床靶体积2 (CTV2):为CTV1向前、上下、两侧各外扩0.5～1.0 cm后外扩0.3～0.5 cm(根据肿瘤累及情况以及与脊髓、脑干等组织结构的间距决定外扩的适当距离),及GTVnd和所在淋巴引流区及需要预防照射的阴性淋巴引流区。鼻咽和上颈部均接受全程IMRT技术照射,下颈部和锁骨上区接受颈前半野技术常规照射。GTVnxS、GTVnd、CTV1、CTV2分别为72.85～73.50 Gy、66～70 Gy、62 Gy和54 Gy,分31～33次治疗,每天1次,每周5次。

1.3观察项目 临床疗效评价参照实体瘤治疗效果评价标准进行。化疗第7天进行血液学毒性及电解质评价升白治疗，每周行鼻咽纤维镜或间接鼻咽镜检査和颈部淋巴结检查并记录结果。全程治疗结束及治疗3个月分别复査鼻咽镜、鼻咽和颈部MRI、腹部B超、胸片等以评价疗效。随访时间以放疗结束时开始计算，中位随访时间为6个月(3～12个月)，截至2017年1月全组患者随访率100%。

2 结 果

2.1临床疗效 实验组局部控制率较对照组有增高趋势，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较 例(%)

2.2不良反应 2组治疗过程中均未出现严重不良反应，2组在诱导化疗期间的白细胞减少症、血红蛋白减少、血小板减少、中性粒细胞减少、电解质紊乱、呕吐不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；但在同步放化疗期间，实验组中性粒细胞减少、呕吐和脱发的发生率均显著高于对照组(P均<0.05),但均可耐受。见表3。

3 讨 论

鼻咽癌一般发现较晚，复发率较高，多出现远处转移，局部病灶、区域淋巴结的控制失败和远处转移是鼻咽癌治疗失败的主要原因。而近年来调强适形放射治疗(IMRT)的应用使鼻咽癌的控制得到提高。多项研究显示，IMRT治疗对鼻咽癌患者有强大的局部控制率，甚至高达97%[7-10]。

与提高局部控制率相比，远处转移一直是难以解决的问题。理论上，早期、联合、足量化疗能降低远处转移的风险，所以采用诱导+同期放化疗的序贯治疗模式能提高总生存率，是减少肿瘤残余和远处转移的有效手段[11]。目前关于诱导化疗的国内外研究较少，鼻咽癌的诱导化疗能提高患者生存率及预后，但是临床试验还未证实其确切生存优势，且诱导药物以PF方案为主，毒副反应率较高[12]。本研究采用TPF方案诱导化疗联合同期调强放化疗治疗对局部晚期鼻咽癌进行初步研究，结果显示实验组局部控制率较对照组有增加趋势，但2组比较差异无统计学意义。毒性反应主要表现在实验组比对照组更多发生骨髓抑制、胃肠道反应和脱发，但均可以耐受，建议临床具体应用时应根据患者实际情况酌情选择方案。目前认为对晚期头颈部癌应早期应用诱导化疗，采用高效、高强度、耐受性强的方案，化疗疗程数目必须足够，一般认为3个疗程化疗会更好。需加长疗周期化方案诱导化疗做一个预测，3年、5年局部控制率、无远处转移率和总生存率等有待于进一步评估[13]。另外随访时间较短，尚不能统计无远处转移率和总生存率，日后将进一步随访，远期疗效有待评估。在不良反应方面，TPF方案在中性粒减少、脱发、呕吐等方面不同，发生多在晚期患者，而PF方案多在早期患者。本研究样本例数少，随访时间较短，结果有一定的局限性，需要进一步增加病例数并继续随访。整个治疗期间的急性毒副反应，仅重点观察了骨髓抑制毒性、胃肠道反应、皮肤和口腔黏膜反应，对其他毒性，如肝、肾功能和神经毒性等，均未能进行详细的观察记录，需进一步完善。

表3 2组不良反应比较 例