中药治疗小儿腹泻病临床试验设计与评价概要*

胡思源 ，李晓璇

（1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193；2.天津中医药大学，天津 300193；3.天津市滨海新区妇女儿童保健和计划生育服务中心，天津 300459）

腹泻病是一组多病原、多因素引起的以腹泻为主要症状并常伴有呕吐的综合征。感染性腹泻在中国5岁以下儿童的疾病负担呈逐年减轻趋势，至2010年伤残调整生命年已降至每年15.9万人[1-3]。

小儿腹泻病，按病因可分为感染性和非感染性。按病程可分为急性、迁延性和慢性腹泻，腹泻持续时间分别在2周以内、2周～2个月和2个月以上。按病情可将急性感染性腹泻分为轻、中、重3型。按粪便性状可分为水样和痢疾样腹泻（又称出血性腹泻）[1，4-6]。欧洲循证指南提出的“急性胃肠炎”，以腹泻伴或不伴发热、呕吐为诊断要点，与“急性感染性腹泻”疾病内涵实质相同[7-8]。

急性感染性腹泻病的治疗目标，主要是预防和纠正脱水、缩短腹泻病程。具体措施除补液、饮食治疗和补充锌剂外，还可采用益生菌、蒙脱石散、消旋卡多曲等药物治疗。即使怀疑为细菌性腹泻时，不首先推荐使用抗生素；针对痢疾样腹泻、疑似霍乱合并重度脱水、免疫缺陷病、早产儿以及有慢性潜在疾病的儿童，推荐应用抗生素治疗；针对迁延性和慢性腹泻病，以消除已明确存在的病因（如感染、饮食因素或原发病等）、维持足够的营养摄入、满足正常的生长发育为治疗原则[4-11]。

腹泻病以大便次数增多、粪质稀薄为特征者，可归属中医“泄泻”范畴。主要病位在脾胃，病机为胃主腐熟水谷以及脾主运化水湿、水谷精微的功能受损。临床常见证候主要包括风寒泻、湿热泻、伤食泻、脾虚泻、脾肾阳虚泻[12]。治疗总以运脾化湿为基本法则，具体包括清肠化湿、祛风散寒、消食导滞、健脾益气、温补脾肾等治法[13]。近年来，一些中成药如儿泻停颗粒、止泻保童颗粒、小儿肠胃康颗粒等，已在本病治疗中发挥出中医个体化、多靶点、整体调节的优势，且取得了高等级的循证证据[14-16]。

1 适应症定位与试验目的

用于小儿腹泻病的中药临床研究的适应症定位，主要包括：1）急性水样（便）腹泻（主要包括轮状病毒肠炎、肠毒素大肠埃希菌肠炎、急性胃肠炎等）。2）迁延性和慢性腹泻（可限定在急性腹泻后迁延所致者）。3）食饵性腹泻（中医称伤食泻）等[14-16]。根据药物的作用机制，其有效性评价的研究目标，可以首先从对症治疗和对病治疗两个角度考虑。对症治疗，即改善腹泻症状，可以选择急性水样腹泻或迁延性和慢性腹泻为适应症，以腹泻症状的有效率或起效时间等，作为主要评价指标；对病治疗，即祛除腹泻病因、缩短病程，可以选择急性轮状病毒肠炎、迁延性和慢性腹泻或食饵性腹泻等为适应症，以腹泻治愈（或止泻）时间/率等，作为主要评价终点。其安全性观察，应结合品种的前期安全性研究数据，腹泻病高发于婴幼儿和学龄前儿童的特点，合理选择观察指标。

2 试验总体设计

一般采用随机、盲法、平行对照、多中心临床试验的方法。1）对照：急性水样腹泻或轮状病毒性肠炎大多病程自限，无论对症、对病治疗，均可在补液治疗的基础上，采用安慰剂或（和）阳性药对照。应优先选择有充分循证依据支持的中、西药物为阳性对照药，如蒙脱石散[14-15]。2）分层随机化：根据研究需要，可考虑以6个月、1岁、3岁、6岁作为年龄段划分的节点界限，以探索各年龄段用药方法的合理性。3）联合/加载试验设计：根据适应症的临床特点，可以选择液体疗法、营养疗法、益生菌制剂和/或锌制剂等作为基础治疗，但应考虑尽量避免或减少这些基础治疗对有效性评价的影响[17-21]。4）样本量估算：确证性试验应估算样本量，可以借鉴前期临床研究中的有效性研究数据。

3 诊断与临床分类标准

小儿腹泻病及其临床分类诊断，建议参照WHO和联合国儿童基金会（UNICEF）发表的《腹泻病临床管理指南》（2005）[11]、方鹤松主编的《小儿腹泻病学》（2009）[1]。两者均以大便性状异常改变（呈稀便、水样便、黏液便或脓血便）作为腹泻病诊断的必要条件，以大便次数异常增多（每日≥3次）为辅助条件。需要说明：1）第1条必须具备，第2条辅助条件，只要大便性质异常，每日1次也算腹泻。2）如果大便性质正常，即使每日大便3次以上也不算腹泻。3）纯母乳喂养婴儿大便较稀、不成形，但不是腹泻。轮状病毒性肠炎、食饵性腹泻等特定临床类型的研究，应选择或制定以各类型的主要临床症状、体征和实验室检查为要点的诊断标准[3-5]。

腹泻病的病因、病情、病程和脱水程度的分类标准，可参照《中国腹泻病诊断治疗方案》（1998）[4]和《中国儿童急性感染性腹泻病临床实践指南》（2016）[5]。国外的临床分类方法与国内略有差异：1）《尼尔森儿科学》将腹泻2周或以上者均归为“慢性腹泻”[10]。2）《欧洲儿童急性胃肠炎处理循证指南（2014版）》推荐采用修正后Vesikari量表评价急性胃肠炎的整体严重程度，按腹泻、呕吐、发热的程度和诊治情况分3级，不同于国内基于脱水和中毒症状进行分类的方法[7-8]。3）国外采用“临床脱水量表（CDS）”对急性胃肠炎患者的脱水程度进行分类，相对而言，其临床可操作性更强，但国内量表的条目更全面[7-8]。

4 辨证标准

建议参照《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）[13]制定，也可以由课题组基于中医理论、临床经验、药物及其适应症的特点自行拟定[15]，但应以大便性状、频次异常的相关症状为主症。

4.1 风寒泻 1）主症：大便清稀，夹有泡沫，臭气不甚。2）兼症：①肠鸣腹痛；②恶寒发热；③鼻流清涕；④咳嗽。3）舌脉指纹：①舌质淡，苔薄白；②脉浮紧或指纹淡红。具备主症+兼症2项，参考舌脉指纹，即可辨证。

4.2 湿热泻 1）主症：大便水样，或如蛋花汤样，泻势急迫，量多次频，气味秽臭，或夹少许黏液。2）兼症：①腹痛阵作；②发热；③烦躁哭闹；④口渴喜饮；⑤食欲不振；⑥恶心呕吐；⑦小便短黄。3）舌脉指纹：①舌质红，苔黄腻；②脉滑数或指纹紫。具备主症+兼症4项，参考舌脉指纹，即可辨证。

4.3 伤食泻 1）主症：大便稀溏，夹有乳凝块或食物残渣，气味酸臭，或如败卵。2）兼症：①脘腹胀满；②便前腹痛，泻后痛减，或腹部胀痛拒按；③嗳气酸馊；④呕吐；⑤不思乳食；⑥夜卧不安。3）舌脉指纹：①舌苔厚腻，或微黄；②脉滑实或指纹滞。具备主症+兼症3项，参考舌脉指纹，即可辨证。

4.4 脾虚泻 1）主症：大便稀溏，色淡不臭，时轻时重。2）兼症：①常食后即泻；②面色萎黄；③形体消瘦；④神疲倦怠。3）舌脉指纹：①舌淡苔白；②脉缓弱或指纹淡。具备主症+兼症2项，参考舌脉指纹，即可辨证。

4.5 脾肾阳虚泻 1）主症：久泻不止，大便清稀，澄澈清冷，完谷不化。2）兼症：①脱肛；②形寒肢冷；③面白无华；④精神萎靡；⑤寐时露睛；⑥小便色清。3）舌脉指纹：①舌淡苔白；②脉细弱或指纹色淡。具备主症+兼症3项，参考舌脉指纹，即可辨证。

5 受试者的选择

5.1 受试人群与纳入标准 应依据适应症和研究目标，合理选择受试人群。对症治疗者，一般选择急性水样腹泻或慢性和迁延性腹泻患儿人群；对病治疗者，可以选择急性轮状病毒性肠炎、食饵性腹泻、急性腹泻后的迁延性和慢性腹泻等患儿人群。受试者应同时符合小儿腹泻病诊断标准、分类标准和辨证标准。年龄范围的合理选择，主要结合适应症的高发年龄段，一般以6个月～4岁（＜5岁）的足月儿为主。对于缩短急性腹泻病程的研究，应限定入组时患儿的病程，一般不超过72 h。从保护受试者安全的角度出发，还可以限定脱水程度，一般在轻至中度[14，19-20]。

5.2 排除标准 病例排除标准的制定，主要从药物的适应症定位、避免干扰疗效评价、保护受试者安全等方面综合考虑。1）应除外侵袭性细菌感染性腹泻/痢疾样腹泻，如肉眼所见黏液、脓血便，或粪便镜检发现脓/白细胞≥5个/视野（Hp）和/或红细胞≥3个/Hp[14-15]。2）除外其他病因/疾病导致的腹泻，包括霍乱、痢疾、阿米巴痢疾、伤寒、副伤寒、寄生虫感染等特殊致病原所致者，先天性巨结肠、短肠综合征、先天性腹泻、吸收不良综合征（如双糖酶缺乏）等解剖缺陷或先天因素所致者，炎症性肠病、胰腺功能不全、囊性纤维化、内分泌疾病、肿瘤、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、免疫缺陷病等疾病所致者，以及症状性腹泻、过敏性腹泻、肠易激综合征、抗生素相关性腹泻、食物中毒等[4，9-10]。3）需要排除合并重度脱水、重度营养不良（如体质量/身长低于参考值的第3个百分位数）或水肿[19-21]，以及频繁呕吐无法进食者。4）合并心、肾、消化及造血系统等严重原发病，入组前用药可能严重影响有效性评价，对试验用药物及其成分过敏，根据研究者的判断容易造成失访，也要考虑排除。

5.3 受试者退出标准 为保护受试者，应制定疾病相关的研究者决定退出标准。主要包括：1）脱水程度加重，如轻度转至中/重度。2）出现感染中毒症状或低血容量性休克相关症状或体征，如烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体温不升，外周白细胞计数明显增高。3）营养不良程度的加重（慢性腹泻）。

6 基础治疗和合并治疗的规定

一般情况下，应根据受试者的脱水程度，以低渗口服补液盐（ORS）或口服补液疗法（ORT），甚至静脉液体疗法，作为基础治疗。参照WHO/UNICEF《腹泻病临床管理指南》（2005）[11]、《中国儿童急性感染性腹泻临床实践指南》（2016）[5]，以急性水样便腹泻为适应症或目标载体的研究，均需继续喂养，以保证充足的能量和营养[20]。为观察药物的“绝对”疗效，在充分保证受试者安全的前提下，基础治疗方案中可以不包含具有高等级循证证据支持的药物（尤其是一线用药），如锌制剂、益生菌制剂、肠黏膜保护剂等。试验中，一般应禁用抗生素，有明确止泻作用的中、西药物（包括消旋卡多曲、明胶单宁酸、黄连素等），以及其他同类中药。也不得配合推拿、捏脊、中药敷贴等物理疗法。

7 有效性评价

7.1 基线指标和诊断指标 基线指标主要包括人口学资料（如性别、年龄、胎龄、体质量、身长（高）、主要喂养方式），基础疾病（如营养不良），感染源接触史、传染病患者接触史，病程，脱水程度，疫苗接种史，以及诊前用药等。

诊断指标主要包括血常规、大便常规、大便细菌培养和病毒检测、大便寄生虫检测、血气分析、血清电解质等。

7.2 有效性评价指标及观测时点 用于小儿腹泻病的中药，无论对症治疗、对病治疗，均可通过观察大便性状和频次的改变，评价治疗效果。对症治疗，通常以治疗3、5 d的腹泻症状有效率，作为主要评价终点；对病治疗，一般以腹泻治愈（或止泻）时间/率等，作为主要评价指标，也常评价中医证候疗效、止泻起效时间/率、大便性状和频次、大便日排泄总量、日补液量[包括口服补液盐（ORS）和口服补液（ORT）]、体质量、住院时间，以及伴随症状（如发热、呕吐、腹痛）等[14-16，19-22]，但一般作为次要评价指标。大便性状和频次，以及大便日排泄总量、日补液量、体质量，以及伴随症状情况，基线和试验中每24 h记录1次，试验终点评价。腹泻症状有效率，腹泻治愈（或止泻）时间/率，试验终点评价。中医证候积分/疗效，基线、中间访视点（如有）和试验终点记录，试验终点评价。

7.3 有效性评价方法

7.3.1 症状疗效 腹泻症状有效率的评价，可参照1998年全国腹泻病防治研讨会《腹泻病疗效判断标准的补充建议》，以显效和有效的合计例数作为分子计算[23]。

7.3.2 中医证候疗效 中医证候疗效的评价标准，目前可参照《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）[13]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002）[24]制定，也可同时结合药物的中医适应证候特点由课题组自行拟定[15]。据此标准，采用尼莫地平法即可计算中医证候疗效。由课题组制定的小儿腹泻病基于证候的症状体征分级量化标准，见表1。

7.3.3 疾病疗效 “治愈”或“止泻”，可以定义为连续2次出现成形便或连续24 h未排便。大便性状变化的评价，可考虑采用国际公认且广泛应用于儿童群体的Bristol粪便形态量表（BSFS），或采用改良Bristol粪便形态量表（mBSFS），后者可由6岁以上受试者在研究者辅助阅读量表详情后独立完成评价。“止泻起效”，可以定义为粪便性状的Bristol粪便形态分级减轻至少一级。

8 安全性观察

除血、尿、便常规及肝肾功能、心电图等常规指标外，观察用于小儿腹泻病中药的安全性，还应包括以下指标：1）因腹泻病易出现电解质和酸碱平衡的紊乱，应考虑监测血清电解质（血清 K+、Na+、Cl-、Ca2+），进行血气分析[二氧化碳结合力（CO2CP）、人体酸碱代谢（BE）]。2）根据品种的毒性靶器官和前期研究基础，选择相应的安全性指标或增加检测的次数。3）小儿慢性腹泻适应症的疗程较长，必要时应增加生长发育指标，如身高和体质量等。上述安全性指标的观测时点，一般在基线、治疗结束2个时点进行。

表1 基于中医证候的症状体征分级量化标准Tab.1 Classification quantifying standard of symptom and signs based on traditional Chinese medicine syndrome

9 试验流程

小儿急性腹泻病自然病程短，一般无法设置导入期。应根据研究目的、指标观测需要及试验用药的作用特点，合理设定治疗观察期，一般急性腹泻3～7 d，慢性和迁延性腹泻5～14 d甚至更长。治疗观察期较长者，可以考虑设计若干个中间访问时点。对症治疗药物，一般无需设计随访期；对病治疗药物，需在止泻后至少观察24 h[19-21]。

10 试验的质量控制

为提高受试者依从性和数据记录的准确性，小儿腹泻病临床试验推荐使用《受试者日志》。患儿和/或其监护人应在日志中及时记录以下内容：大便性状和频次，以及大便日排泄总量、日补液量、体质量，以及伴随症状情况等。

11 小结

文章针对治疗小儿腹泻病中药具有较好疗效的适应症类型，从对症治疗和对因治疗两个角度，有效性评价和安全性观察两个方面，系统阐述了中药治疗小儿腹泻病临床试验在总体设计、诊断与分类标准、辨证标准、受试者的选择、合并用药、有效性评价、安全性观察、试验流程、试验的质量控制等方面的技术要点和特点，希望能丰富儿科疾病中药临床评价的方法学内容，提高小儿腹泻病临床试验设计水平，主要适用于急性水样腹泻、迁延性和慢性腹泻、食饵性腹泻的病证结合类中药的临床试验设计。