5α-还原酶抑制剂联合多西他赛在前列腺癌治疗中的疗效分析

郭辉霞 王中方 孙 薇

前列腺癌(prostatic carcinoma，PCa)是老年男性常见的恶性肿瘤之一,也是西方国家发病率第一的恶性肿瘤[1-2]。随着我国人口老龄化的不断增长，各种检查技术的进步，以及人们健康意识的提高，前列腺癌的发病率逐年提高[3-4]。但是早期前列腺癌缺乏特异性临床症状，且容易与前列腺增生相混淆，增加了早期确诊的困难性，绝大多数前列腺癌患者确诊时已经进展至疾病晚期，难以适应前列腺癌根治术或放疗等治愈性治疗手段[5]。对于晚期患者的治疗,内分泌已成为至关重要。然而，随着内分泌治疗时间的延长，几乎所有前列腺癌均会进展为激素非依赖性前列腺癌(androgen-independent prostate cancer,AIPC)，一旦发展为AIPC，患者的预后往往很差[6-7]。如何延长行内分泌治疗的前列腺癌患者发展为AIPC的时间，是晚期前列腺癌需面对的难题。目前临床上对于延长AIPC,主要采用内分泌联合化疗，并且临床证实确实有效果，现临床对于晚期前列腺癌患者主要采用去势后联合应用比卡鲁胺和多西他赛[8-9]。但越来越多临床研究显示[10]，该治疗方案依然存在患者无症状生存期短、远期患者生活质量差等问题，因而急需寻找新的治疗方案。5α-还原酶抑制剂因其可以抑制睾酮向双氢睾酮的转化，阻断双氢睾酮的生物学效应，目前其对于前列腺癌的预防和治疗受到了普遍关注[11-12]。而且随着PCPT(prostate cancer prevention trial)和REDUCE(reduction bu dutasteride of prostate cancer events)两项大型临床实验结果的公布，关于5α-还原酶抑制剂对PCa的化学预防作用已经为公众所认知，然而其对于PCa的治疗作用仍存在一定的争议[13]。因此，本次研究以5α-还原酶抑制剂治疗PCa展开，并联合应用多西他赛新治疗方案治疗晚期前列腺癌患者，并与比卡鲁胺联合多西他赛进行比较，以便对其疗效进行分析。本次研究采用回顾性分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2012年4月至2016年4月我院肿瘤科首次确诊为前列腺癌晚期患者68例，且均属于失去根治手术机会的晚期患者，所有患者均由经验丰富的医生联合确诊。患者均有下尿路梗阻症状，尿频和进行性排尿困难，其中伴有全身骨转移者40例，对照组22例，观察组18例。治疗方案：我院行手术去势治疗后采用内分泌联合化疗[14]。根据手术去势后所用药物的不同分为观察组和对照组，观察组患者采用5α-还原酶抑制剂联合多西他赛进行治疗，本次实验5α-还原酶抑制剂均使用非那雄胺(天方药业有限公司，1 mg/片，H20040519)；对照组采用比卡鲁胺(CORDEN PHARMA GMBH，50 mg/片，H20140720)联合多西他赛(浙江海正药业股份有限公司，H20093092)进行治疗，每组各34例。两组患者一般资料的各项内容，差异均无统计学意义，具有可比性(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入标准

①经直肠穿刺活检病理检查证实为前列腺癌(首次确诊)，并进行Gleason评分。②临床上行下腹部B超、胸片、下腹部MRI或CT检查，确定患者有肿瘤侵犯。除精囊外的其他临近组织、淋巴结转移、骨转移或其他脏器转移。③均可耐受经手术去势治疗。④初次行前列腺癌治疗，3个月内无服用激素、抗癌类药物。⑤排除由其他疾病引起的骨痛等其他远处转移。⑥疾病确诊时基线PSA数值齐全。⑦患者Gleason评分及临床。资料完整，随访资料齐全。⑧患者有良好的依从性。⑨无药物过敏现象出现。⑩签署知情同意书。

1.3 排除标准

①非首次确诊。②之前进行过相关药物治疗。③治疗不规范。④医从性差或特殊原因无法配合周期治疗和定期随诊。⑤严重心、肺、肝、肾功能不全患者。⑥因高龄等无法进行手术去势治疗。⑦观察者认为应该退出观察的其他情况。

1.4 操作方案

观察组患者第1天多西他赛75 mg/m2加入0.9%氯化钠注射液250 ml中静脉滴注，于1.5～2.0 h内输注完毕，口服非那雄胺，1片/天，化疗第一天开始连续服用21天，为1个疗程。对照组第一天多西他赛(同上)，配合比卡鲁胺，1片/天，从化疗第一天开始连续服用21天，为1个疗程。所有患者均进行6个疗程的治疗。所有患者化疗期间行床边心电、血氧饱和度、血压监护，并于床旁备气管切开包。每个疗程均复查PSA，并进行相关指标的评估。疗程结束后对所有患者依旧进行门诊、电话等方式随访，并嘱患者定期复查，以便获取患者的预后信息，时间从初次治疗开始，截止2018年4月，随访时间9～46个月。

1.5 观察指标

1.5.1 治疗前后血清特异性抗原PSA浓度变化 前列腺特异抗原(prostate specific antigen，PSA)[15]不仅在临床诊断前列腺癌起重要作用，而且其浓度的变化情况也可以直观反应方案的治疗效果。临床上治疗期间PSA连续3个月在正常范围(PSA<4 ng/ml)内表示治疗有效。

1.5.2 总有效率评价近期疗效 为了更直观的表示治疗效果，本次研究将对两组患者有效率进行比较。主要从治疗开始后PSA浓度变化进行评估。完全缓解：PSA<4 ng/ml，即在正常浓度范围内；部分缓解：PSA较治疗前下降至少50%以上；稳定：PSA下降不超过50%或升高不超过25%；进展：PSA水平较治疗前升高至少25%以上。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100

1.5.3 排尿状况改善情况 前列腺癌的尿路梗阻是最常见的临床表现，几乎所有患者都会出现不同程度的排尿不畅、夜尿增多等现象，也是患者前来就医的主要原因。本研究所有患者均有尿路梗阻现象出现，为了进行疗效评估，所有患者在治疗前后均进行国际前列腺症状评分(IPSS)、最大尿流率测定(MFR)及残余尿测定。

1.5.4 有骨痛症状者缓解情况 晚期前列腺癌患者多伴有远处转移情况的发生，而骨转移是前列腺癌最常见的转移途径。患者若有骨转移出现，可导致持续性骨痛发生，特别是当患者静卧时，疼痛症状尤为明显，病情严重的话还会出现病理性骨折或截瘫现象。在本次研究中，我们将疼痛程度分为5级，0级：无痛；Ⅰ级：能正常活动，轻微的症状和体征；Ⅱ级：局部活动受限，有部分症状和体征；Ⅲ级：局部活动受限，症状体征比较明显；Ⅳ级：局部活动受限，症状体征明显，行动需要他人帮助。

1.5.5 患者生活质量Karnofsky(KPS)评分 对于晚期癌症患者，治疗的最终目的就是提高患者的生活质量。本次研究采用KPS评分，也称功能状态评分，来对患者生活质量进行评价，得分越高，健康状况越好。

1.5.6 两组患者无进展生存时间情况比较 在本研究中，该时间终点为局部病灶加重，转移灶扩大或新转移灶，出现血尿，骨痛等，或原有的临床症状加重，患者一旦出现症状要及时就诊。临床上大多以PSA值做为判断标准。该项指标可以很大程度反应治疗方案的疗效，因患者一旦进入临床进展期，生存时间将大大缩短，延长无进展生存时间也是目前临床研究的重点。

1.5.7 两组患者总中位生存时间 中位生存期即当积累生存率为0.5时所对应的生存时间，表示有且只有50%的个体可以活过这个时间。相对于总生存时间，中位生存时间对于患者存活时间的判断准确性相差不大，而且大大缩短了随访时间，是目前临床上判断患者存活时间的主要指标。

1.6 统计学方法

应用SPSS 22.0软件进行统计学处理，计量资料比较采用两独立样本t检验；等级资料比较采用秩和检验；计数资料以百分率表示，采用χ2检验；以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后PSA浓度变化

两组患者PSA治疗后均比治疗前明显降低，且均在正常浓度范围内，见表2。

表2 两组患者治疗前后PSA浓度变化

2.2 两组患者近期总有效率比较

对照组患者总有效率为76.5%(26/34)，观察组患者总有效率为97.1%(33/34)。差异具有统计学意义(χ2=4.610，P<0.05)。

2.3 两组患者治疗前后排尿状况改善情况

两组患者经过治疗，与排尿状况评价有关的相关指标均提示情况好转，与对照组相比，观察组情况更加显著(P<0.05)，差异具有显著性。见表3。

表3 两组患者治疗前后排尿状况改善情况

注：与治疗前相比，*为P<0.05，与对照组相比，#为P<0.05。

2.4 两组全身骨转移患者治疗前后疼痛程度比较

两组患者经过治疗，高疼痛程度病例数均减少，且观察组更明显(P<0.05)，见表4。

表4 两组全身骨转移患者治疗前后疼痛程度比较/例

注：观察组治疗后与对照组比较，Uc=2.211，P=0.027。

2.5 两组患者生活质量KPS评分

两组患者治疗后KPS评分均提高，观察组患者随着时间推移，依然能够维持高评分状态，在第12、24个月时，评分明显高于对照组(P<0.05)，见表5。

2.6 两组患者无进展时间比较

与对照组[(20.19±2.2)个月]相比，观察组[(30.56±3.7)个月]患者无进展时间大大延长，差异具有显著性(P<0.05)。

2.7 两组患者总中位生存时间(OS time)

对照组中位生存期为(36.9±3.5)个月，观察组为(45.6±3.7)个月，可见观察组比对照组时间大大延长，差异具有显著性(t=9.960，P<0.05)，见图1。

表5 两组患者各时间点KPS评分分)

注：与治疗前比，*为P<0.05。

图1 两组患者中位生存时间情况

3 讨论

多西他赛是1种紫杉烷类抗癌药物，目前已在临床上广泛应用于乳腺癌和非小细胞癌的化疗，抗癌疗效得到肯定[16]。而多西他赛应用于PCa的治疗目前也越来越受到重视。目前，多西他赛联合应用比卡鲁胺为比较稳定的组合，但是越来越多的研究表示，该治疗方案对患者的预后意义不大，因此急需研究更好的组合方案，使其能最大化的提高患者生存质量，延长患者生命。

已知，5α-还原酶抑制剂通过减少前列腺组织中5-双氢睾酮(DHT)的分泌来发挥作用，而临床常用内分泌药(比卡鲁胺)则为雄激素阻断剂[17]，最大限度的阻断了机体内雄激素水平，从而常常引起因机体内缺乏雄激素而引起的患者女性化、骨痛、骨折等不良反应。而DHT是前列腺组织细胞内的雄激素，及5α-还原酶抑制剂仅仅改变了前列腺自身组织内部激素水平，而外周血激素水平影响小，从而避免了雄激素缺乏相关并发症，提高患者预后生活质量。

在本次研究中，我们通过对68例前列腺癌患者治疗情况进行回顾性分析，结果发现，5α-还原酶抑制剂非那雄胺联合多西他赛，在疗效方面并不比比卡鲁胺联合多西他赛差，甚至效果更好，可以明显的降低前列腺癌特异性抗原(PSA)水平，并长期维持，大大提高了患者近期疗效的有效率；并且可以更明显的改善患者的尿路梗阻现象和缓解骨痛患者的疼痛，提高了患者生存质量；并且更加显著的延长了患者无症状期生存时间，和中位生存时间，更加符合临床对于晚期癌症患者的治疗宗旨。

综上，通过本次回顾性研究，在一定程度上为5α-还原酶抑制剂联合多西他赛提供了支持，但目前5α-还原酶抑制剂对于前列腺癌的治疗仍然存在争议[18]，还需要更多的临床实验的证实。同时，探索更好的多西他赛联合内分泌治疗方案，或者其他更加有效的治疗药物也还需要不断研究。