沙利度胺联合紫杉醇加顺铂方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床对照研究

韦华军 钟 亮 曾 湖 蔡茂德

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的80%，其中75%老年患者临床分期较差，5年生存期较低，严重影响到我国老年患者生命健康与生活质量。以铂类为基础的联合治疗是60岁以上晚期NSCLC患者的合适选择[1]，其中紫杉醇联合顺铂方案(pacilitaxel plus cisplatin，TP)是临床一线化疗方案，但疗效仍不能令人满意[2]。沙利度胺(Thalidomide)具有抗肿瘤血管增生的作用，联合应用于多发性骨骼瘤获得成功，但应用于NSCLC还存在争议[3]。本文采取随机对照研究的方法，探讨沙利度胺联合紫杉醇加顺铂方案对晚期NSCLC患者血清肿瘤标志物及治疗效果的影响。

1 资料与方法

1.1 入组标准

(1)经病理学和(或)细胞学检查确诊为NSCLC；(2)年龄≥60岁；(3)临床分期Ⅲ B期～Ⅳ期，无法行手术治疗或手术后复发转移的病例；(4)未接受过放化疗与免疫调节剂治疗者；(5)卡氏评分(KPS)≥60 分；(6)预计生存期>3个月：(7)排除合并心、脑、肾严重并发症者；(8)报经医院伦理委员会批准，告知研究事项后所有患者或家属均签署知情同意书。

1.2 资料

选择2014 年1月至2014年12月期间来我院肿瘤内科就诊、符合上述标准的84例晚期NSCLC 患者为研究对象，男性56例，女性28例，年龄60～84岁，平均(67.94±6.45)岁；病理分型：鳞癌47例，腺癌30例，腺鳞癌7例；国际抗癌联盟TNM分期：Ⅲ B期58 例，Ⅳ 期26例；KPS评分61～80分13 例，81～90 分37 例，90～100分34 例。根据入院时间分为观察组和对照组，2组患者在性别、年龄等资料方面，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.3 治疗方法

对照组给予紫杉醇加顺铂(TP)方案化疗。第1天，给予紫杉醇(TAX，辰欣药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20057404；规格 5 ml：30 mg)175 mg/m2+0.9%生理盐水500 ml静脉滴注，3 h内滴完；第2～4天，给予顺铂(DDP，江苏豪森药业有限公司，批准文号：国药准字H20010743；规格20 ml：20 mg)25 mg/m2+0.9%生理盐水500 ml静脉滴注。3周为1个化疗周期，每例患者至少接受2个周期的治疗。观察组给予沙利度胺(常州制药厂有限公司，批准文号：国药准字H32026129；规格25 mg*25 s)联合TP方案治疗。紫杉醇和顺铂给药方法同对照组，并于化疗第1天起口服沙利度胺100 mg/d，根据患者耐受情况，1周后加量至200 mg/d，3周为1个周期，连续口服2个月。

预防性用药：给药前12 h，2组均口服地塞米松7.5 g，给药前30 min肌肉注射异丙嗪25 mg，并使用5-HE3受体拮抗剂预防恶心、呕吐发生，对化疗期间出现Ⅳ度骨髓抑制者皮下注射粒细胞集落刺激因子。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 参照WHO实体瘤疗效评定标准[4]分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)等，有效(RR)=CR+PR，疾病控制(DCR)=CR+PR+SD。比较2组中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)。PFS是从化疗开始至疾病进展或死亡的时间，OS 是从化疗开始至死亡或末次随访的时间。

1.4.2 不良反应 根据不良反应常规标准(CTCAE3.0)进行不良反应评价，包括白细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少等。

1.4.3 肿瘤标志物 化疗前、化疗后，采集患者空腹静脉血4 ml，3 000 r/min离心10 min(离心半径3 cm)取血清，采用日立7600型全自动生化分析仪检测血清癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)、细胞角蛋白19片段(Cytokerantin-19-fragment，CYFRA21-1)水平。所有试剂均购自北京晶美生物工程有限公司，检测方法：酶联免疫吸附法。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 近期疗效

观察组有效率为42.86%、对照组有效率为38.10%，2组差异无统计学意义(χ2=0.198，P=0.785)；观察组疾病控制率为85.71%，明显高于对照组的64.29%(χ2=5.143，P=0.028)，见表2。

表2 2组近期疗效比较(例，%)

2.2 无进展生存时间与总生存时间

观察组无进展生存时间、总生存时间均明显长于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 2组无进展生存时间与总生存时间比较月)

2.3 肿瘤标志物

化疗前，2组血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；化疗后，2组血清肿瘤标志物均明显降低，观察组CEA、CA125、CYFRA21-1水平明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

2.4 不良反应

2组白细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、周围神经毒性等发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组恶心呕吐(40.48%)明显低于对照组(76.19%)，便秘、乏力或嗜睡发生率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表4 2组化疗前后肿瘤标志物水平比较

表5 2组化疗期间不良反应比较/例

3 讨论

NSCLC 中以老年人占绝大多数，其中45%的NSCLC 患者就诊时已为晚期[5]，错过了手术治疗的最佳时期。因此化疗是晚期NSCLC 的重要治疗手段。由于老年晚期NSCLC 患者脏器储备功能低，免疫力不足，常合并多种慢性基础性疾病，目前化疗效果难以突破，NSCLC病情进展快，短期内病死率较高。如何提高老年晚期NSCLC患者的化疗效果、尽量延长生存期、改善其生活质量是临床关注的焦点。紫杉醇联合顺铂方案(TP)是目前一线治疗晚期NSCLC的标准方案之一，无进展生存期一般在4个月左右，总生存有效时间为9个月左右[6]。本文研究结果中位PFS和OS分别为(6.01±1.47)和(11.22±2.36)个月，说明TP方案治疗NSCLC的有效性。

抗肿瘤血管生成治疗理论认为，肿瘤生长、浸润、转移是血管生长因子过度增殖的结果，抑制肿瘤新生血管的形成、阻滞其血氧供应能有效控制肿瘤进展，改善患者预后[7]。因此血管生成抑制剂联合化疗的治疗模式备受关注。沙利度胺能够减少肉芽组织的血管密度，阻断血管内皮生长因子(VEGF)的表达，达到抗肿瘤血管增生的目的[8]；沙利度胺还具有免疫调节作用，抑制TNF-a的合成，减少白细胞介素-6(IL-6)的产生，通过抗炎的作用来抑制肿瘤细胞生长，有效地控制肿瘤的生长和转移。彭晔等[9]发现，沙利度胺联合紫杉醇+顺铂方案治疗能提高老年晚期NSCLC患者的疾病控制率；刘峰等[10]证实，沙利度胺联合TP方案治疗能延长老年NSCLC患者的生存时间，国外一项大样本的多中心随机对照实验未能证明其有效性[11]，可能与中西方人群肿瘤基因表达质谱有关。本文研究中，观察组疾病控制率、无进展生存时间、总生存时间均明显高于对照组，提示沙利度胺联合紫杉醇加顺铂方案有助于提高晚期非小细胞肺部患者的整体疗效。

癌胚抗原(CEA)是一种广谱肿瘤标志物，多用于评估肿瘤的治疗效果与预后情况，但判断的灵敏度较低[12]；癌抗原125(CA125)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)是诊断、评价肺癌的特异性指标，其表达水平与临床分期呈正相关性，可以用来评估化疗效果[13]。本文研究中，观察组患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1表达水平均明显低于对照组，可能与沙利度胺联合紫杉醇加顺铂方案通过靶向阻断表皮生长因子受体、抑制血管新生、促进肿瘤细胞凋亡有关。

晚期非小细胞肺癌化疗的安全性一直是学者关注的重点，国外有学者认为沙利度胺联合化疗可能会增加周围神经细胞毒性[14]。彭晔等[5]研究中，沙利度胺联合GP方案能改善晚期NSCLC患者化疗期间的生活质量而不增加毒副反应。本文研究中，2组白细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、周围神经毒性等比较，差异无统计学意义；虽然沙利度胺联合紫杉醇加顺铂方案可明显抑制观察组恶心呕吐反应，但也相应增加了便秘、乏力或嗜睡的发生几率。

本文研究结果表明，沙利度胺联合紫杉醇加顺铂方案有助于降低患者血清肿瘤标志物水平，提高治疗效果，但应预防便秘、乏力或嗜睡等并发症。