小檗碱对精神分裂症患者认知功能及相关因子的影响

赵勇

（浙江省杭州市第七人民医院 精神科，浙江 杭州 310013）

精神分裂症涉及情感、思维、认知等方面的改变，对患者的社会生活造成严重影响[1]。精神分裂症患者血清神经营养因子-3（neurotrophic factor-3, NT-3）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）和血清神经炎性损伤因子白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）水平异常[2-7]。小檗碱为一种生物碱，对中枢神经系统疾病、代谢性疾病及精神分裂症有较好的辅助治疗作用[8-9]，但其作用机制不十分清楚。本文探讨小檗碱对精神分裂症患者认知功能的影响及可能的机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2014年1月-2016年12月在浙江省杭州市第七人民医院诊断为精神分裂症的患者140例，根据随机数字表法分为小檗碱组和对照组，每组70例。

1.1.1 纳入标准 年龄18～60岁，使用奥氮平治疗，剂量稳定，对奥氮平耐受较好，无明显副作用，病程＜15年，资料完整。本研究经本院伦理委员会审批，所有患者或家属签署知情同意书，。

1.1.2 排除标准 其他类型精神疾病，妊娠或哺乳期女性，患严重躯体疾病，近1个月内接受无抽搐电休克治疗、经颅磁刺激治疗、使用长效抗精神病药者，难治性精神分裂症，治疗期间换用其他精神病药。

1.2 方法

1.2.1 实验分组 两组患者维持原有奥氮平治疗剂量不变，小檗碱组在服用奥氮平的基础上口服盐酸小檗碱（江西赣药全新制药有限公司，规格0.1 g，300 mg/次，3次/d）；对照组在该基础上口服盐酸小檗碱模拟剂（300 mg/次，3次/d），两组均治疗12周，治疗过程中禁止使用镇静催眠类药物、心境稳定剂。对两组患者治疗前（入组时）和治疗后（治疗12周后）各指标进行测定。

1.2.2 精神分裂症认知功能测验 采用精神分裂症认知功能成套测验中文版检测精神分裂症患者的认知功能，包括学习记忆相关的霍普金斯词汇学习测验-修订版（Hopkins vocabulary learning test-revised edition, HTLV-R）、WMS-Ⅲ空间广度测验（spatial breadth test, WMS-Ⅲ）、简易视觉空间记忆测验-修订 版（simple visual space memory test-revised edition,BVMT-R）、信息处理速度相关的测试连线测验（connection test, TMT）及符号编码（symbol encoding,SC）。HTLV-R总分0～36分，测试患者的词语记忆能力，分值越高词语记忆能力越好；WMS-Ⅲ总分0～16分，测试患者工作记忆和处理信息的速度，分值越高相关认知功能越好；BVMT-R总分0～12分，测试患者的视觉记忆能力，分值越高视觉记忆能力越好；TMT测试患者视觉扫描和追踪能力，实验完成时间越快视觉扫描和追踪能力越好，完成时间按秒计算；SC总分0～110分，测试患者信息处理速度，分值越高表明患者信息处理速度越快。

1.2.3 血 清 NT-3、BDNF、IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平测定 采用ELISA法测定血清NT-3、BDNF、IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平，试剂盒购自美国Sigma公司。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

两组患者年龄、性别、体重指数及病程比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较 （n =70）

2.2 两组患者治疗前后认知功能比较

治疗前，小檗碱组与对照组HVLT-R总分、WMS-Ⅲ总分、BVMT-R总分、TMT时间、SC评分比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，小檗碱组与对照组HVLT-R总分、WMS-Ⅲ总分、BVMT-R总分、TMT时间、SC评分比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），小檗碱组HVLT-R总分、WMS-Ⅲ总分、BVMT-R总分、SC评分高于对照组，TMT时间短于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后认知功能比较 （n =70，±s）

表2 两组患者治疗前后认知功能比较 （n =70，±s）

HVLT-R总分/分 WMS-Ⅲ总分/分 BVMT-R总分/分 TMT/s SC评分/分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后小檗碱组 19.45±1.62 20.74±1.67 14.67±1.38 16.28±1.45 20.14±1.28 25.68±1.62 45.72±3.24 34.27±3.64 35.16±2.34 45.29±2.74对照组 19.28±1.54 19.62±1.84 14.83±1.42 15.41±1.37 20.23±1.32 21.47±1.56 45.58±2.97 42.16±3.57 35.29±2.42 38.58±2.63 t值 0.636 3.771 0.676 3.649 0.410 15.662 0.266 12.947 0.323 14.782 P值 0.526 0.000 0.501 0.000 0.682 0.000 0.791 0.000 0.747 0.000组别

2.3 两组患者治疗前后血清NT-3、BDNF水平比较

治疗前，小檗碱组与对照组血清NT-3、BDNF水平比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，小檗碱组与对照组血清NT-3、BDNF水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），小檗碱组血清NT-3、BDNF水平高于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比较

治疗前，小檗碱组与对照组血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，小檗碱组与对照组血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），小檗碱组血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表3 两组患者治疗前后血清NT-3、BDNF水平比较（n =70，±s）

表3 两组患者治疗前后血清NT-3、BDNF水平比较（n =70，±s）

NT-3/（ng/L） BDNF/（ng/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后小檗碱组114.27±28.45135.25±31.02 20.45±5.32 25.89±5.37对照组 114.62±27.41119.37±30.24 20.64±5.18 22.17±5.61 t值 0.074 3.067 0.214 4.008 P值 0.941 0.003 0.831 0.000组别

表4 两组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比较 （n =70，±s）

表4 两组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比较 （n =70，±s）

IL-6/（pg/ml） TNF-α/（pg/ml） IL-1β/（pg/ml） CRP/（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后小檗碱组 19.22±1.05 14.68±0.95 30.83±1.74 26.82±2.64 25.94±1.87 19.05±1.64 1.71±0.92 0.72±0.53对照组 19.18±1.12 17.24±1.21 30.76±1.69 28.10±2.45 25.83±1.69 23.22±1.71 1.64±0.83 1.32±0.64 t值 0.218 13.923 0.241 2.973 0.365 14.725 0.473 6.041 P值 0.828 0.000 0.810 0.003 0.716 0.000 0.637 0.000组别

3 讨论

精神分裂症患者多因社会功能异常无法进行正常的工作和生活。精神分裂症患者常有自杀、自伤等暴力行为，成为社会和家庭的危险因素。随着对精神分裂症患者认知功能研究的深入，发现认知功能障碍可由精神分裂症症状或抗精神病药引起，并且在精神分裂症患者中普遍存在的。认知功能障碍在精神分裂症的早期出现，伴随精神分裂症的发展始终，是精神分裂症的核心症状，包括言语记忆功能、工作记忆功能、社会认知功能、视觉学习和记忆功能、执行功能、信息处理速度、注意警觉等方面功能障碍，对患者的工作、生活造成严重影响[10]。

精神分裂症患者的发病机制比较复杂。精神分裂症患者血清和脑脊液中的神经营养因子和神经炎性免疫因子存在异常，在精神分裂症的发生、发展中具有重要作用。NT-3在大脑发育过程中由非神经细胞分泌，是神经营养家族重要成员；成年后在神经系统前神经元细胞的增殖、分化时期分泌较旺盛。NT-3的生理作用与抑制性神经元γ氨基丁酸的营养关系密切，神经营养不足可影响神经细胞的增殖和分化，损害神经的可塑性[11]。BDNF主要位于皮质和海马等中枢神经系统内部，在周围神经系统中也有分布。BDNF对发育期的神经元生长、存活、分化具有调节作用。其成年后参与大脑神经元的损伤修复、突触传导、调节突触可塑性等，在维持中枢神经元正常功能方面具有重要作用，影响中枢神经系统中神经元的生长发育，可促进神经元的再生[11]。免疫炎症反应在精神分裂症的发生、发展中也具有重要作用，IL-6对小神经胶质细胞和星形细胞具有激活作用，可以促进其他细胞因子的生成[12]。TNF-α为中枢神经系统局部炎症反应时释放的炎症介质之一，适量的TNF-α对机体具有保护作用，高浓度的TNF-α可激活炎性白细胞并诱导炎性白细胞产生IL-1、IL-6等细胞因子[13]。IL-1β可激活多种炎症和免疫细胞产生IL-6、TNF-α等细胞因子，在病理状态下，IL-1β水平升高[14]。CRP可增强白细胞的额吞噬作用，参与集体免疫炎症反应，与精神类疾病的发生、发展关系密切，参与精神分裂症的发病过程[15]。

传统中药黄连的主要成分为黄连素，即小檗碱，被广泛应用与胃肠道功能失调和腹泻的治疗。研究发现，小檗碱还具有降低胆固醇、抗炎、改善胰岛素抵抗等生物学功能[16]。近年来研究发现，小檗碱对精神疾病也有较好的疗效[17]。本研究结果发现，小檗碱可改善精神分裂症患者的认知功能，升高血清NT-3和BDNF水平，降低血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平，表明小檗碱对精神分裂症患者认知功能的改善具有重要作用。其可能机制为小檗碱通过升高血清NT-3、BDNF水平，发挥对患者的神经保护作用；通过降低血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平，抑制患者的炎症反应，从而抑制免疫炎症反应对神经的损伤，改善认知功能。