膀胱癌患者血清IGF-I、IGFBP-3水平及其临床意义

徐昭宇

（浙江省丽水市人民医院 泌尿外科，浙江 丽水 323000）

早期诊断膀胱癌具有重要意义，近年来各种肿瘤标志物在恶性肿瘤诊治中的作用越来越受到关注[1]。胰岛素样生长因子家族（insulin-like growth factor family, IGFs）与胰岛素相似，与细胞的分化、增殖、凋亡关系密切，在多种肿瘤的发生、发展中具有重要作用[2]。胰岛素样生长因子-Ⅰ（insulin-like growth factor-Ⅰ, IGF-Ⅰ）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（insulin-like growth factor binding protein-3, IGFBP-3）是IGFs家族成员之一，在多种恶性肿瘤中发挥作用[3-4]。但IGF-Ⅰ和IGFBP-3在膀胱癌中的表达和作用尚不十分清楚。本文对膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平进行研究，探讨其在膀胱癌诊断中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年1月-2017年12月在浙江省丽水市人民医院行手术治疗的膀胱癌患者200例作为膀胱癌组，同期健康体检者200例作为对照组。其中，膀胱癌患者年龄（71.42±6.53）岁；男性117例，女性83例；低级别膀胱癌患者119例，高级别膀胱癌患者81例（膀胱癌分级参照WHO2004分级：低级别膀胱癌指低分级乳头状尿路上皮癌，高级别指高分级乳头状尿路上皮癌）；肌层浸润性膀胱癌患者61例，非肌层浸润性膀胱癌患者139例；临床分级：Ta级61例，T1级54例，T2级31例，T3级34例，T4级20例；淋巴结转移63例，无淋巴结转移127例。对照组年龄（70.72±6.53）岁；男性110例，女性90例。两组患者年龄、性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 纳入标准 膀胱癌患者均为首次诊断患者，经病理证实为膀胱癌，行手术治疗，手术治疗前未进行放化疗等其他治疗，膀胱癌为原发灶。对照组无膀胱相关疾病。

1.1.2 排除标准 其他部位恶性肿瘤者，高血压、糖尿病等代谢性疾病，心、肝、肾等重要脏器疾病，资料不全。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 膀胱癌患者于术前及术后3 d（考虑术后2 d机体受手术和麻醉干扰大，因此选择术后3 d的血液标本进行相关指标测定）空腹抽取外周静脉血4 ml。健康体检者体检当日抽取空腹外周静脉血4 ml，3 000 r/min离心30 min，取上清液备用。

1.2.2 血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平测定 采用Immulite 2000全自动化学发光分析仪和配套试剂（美国西门子医学诊断产品上海有限公司）测定血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用独立样本t检验或配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较

膀胱癌组与对照组患者术前血清 IGF-Ⅰ、IGFBP-3、IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），膀胱癌组血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平低于对照组，IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值高于对照组。见表1。

2.2 膀胱癌患者手术前后血清 IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较

膀胱癌患者手术前后血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3、IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），术后血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平高于术前，IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值低于术前。见表2。

表1 两组患者术前血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较（n =200，±s）

表1 两组患者术前血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较（n =200，±s）

组别 IGF-Ⅰ/（ng/ml） IGFBP-3/（μg/ml） IGF- Ⅰ /IGFBP-3比值膀胱癌组 134.18±61.24 2.78±1.17 47.77±14.14对照组 202.61±74.46 4.85±1.81 42.11±12.28 t值 10.038 13.583 4.274 P值 0.000 0.000 0.000

表2 膀胱癌患者手术前后血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较 （n =200，±s）

表2 膀胱癌患者手术前后血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较 （n =200，±s）

时间 IGF-Ⅰ/（ng/ml） IGFBP-3/（μg/ml） IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值术前 134.49±61.32 2.74±1.31 47.68±14.24术后 184.61±68.53 4.35±1.42 43.61±13.22差值 -50.12±14.44 -1.61±0.37 4.07±0.74 t值 49.086 61.537 77.782 P值 0.000 0.000 0.000

2.3 高、低级别膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较

高、低级别膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），低级别膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平高于高级别。高、低级别膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 高、低级别膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较 （±s）

表3 高、低级别膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较 （±s）

IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值低级别（n =119） 169.64±63.15 3.35±1.28 53.77±11.42高级别（n =81） 127.43±53.22 2.42±1.33 51.49±11.64 t值 4.938 4.965 1.377 P值 0.000 0.000 0.170组别 IGF-Ⅰ/（ng/ml）IGFBP-3/（μg/ml）

2.4 肌层浸润性与非肌层浸润性膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较

肌层浸润性与非肌层浸润性膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），肌层浸润性膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平低于非肌层浸润性。肌层浸润性与非肌层浸润性膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

2.5 不同TNM分期膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较

Ta～T2期与T3、T4期膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），T3、T4期患者血清 IGF- Ⅰ、IGFBP-3水平低于Ta～T2期。Ta～T2期与T3、T4期膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表4 肌层浸润性与非肌层浸润性膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较 （±s）

表4 肌层浸润性与非肌层浸润性膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较 （±s）

IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值肌层浸润性（n =61） 124.22±58.64 2.38±1.21 51.46±12.11组别 IGF-Ⅰ/（ng/ml）IGFBP-3/（μg/ml）非肌层浸润性（n =139） 174.41±66.57 3.22±1.42 54.79±12.52 t值 5.085 4.022 1.749 P值 0.000 0.000 0.082

表5 不同TNM分期膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较 （±s）

表5 不同TNM分期膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较 （±s）

IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值Ta～T2期（n =146） 166.72±65.43 3.41±1.42 48.89±11.37组别 IGF-Ⅰ/（ng/ml）IGFBP-3/（μg/ml）T3、T4 期（n =54） 118.37±55.42 2.34±1.15 50.59±11.73 t值 4.826 4.965 0.931 P值 0.000 0.000 0.353

2.6 有无淋巴结转移膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较

有无淋巴结转移膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），淋巴结转移患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平低于无淋巴结转移患者。有无淋巴结转移膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 有无淋巴结转移膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较 （±s）

表6 有无淋巴结转移膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平比较 （±s）

IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值淋巴结转移（n =63） 119.36±56.35 2.25±1.14 53.05±11.64组别 IGF-Ⅰ/（ng/ml）IGFBP-3/（μg/ml）无淋巴结转移（n =137） 169.37±66.57 3.27±1.35 51.80±12.23 t值 5.170 5.203 0.682 P值 0.000 0.000 0.496

3 讨论

恶性肿瘤的发生、发展是细胞周期失控的结果，也是细胞增殖和细胞凋亡失控的结果。胰岛素作为一种生长因子，可通过刺激活化有丝分裂蛋白激酶通道，促进DNA的合成，从而引起细胞的增生。胰岛素样生长因子轴在细胞增殖和凋亡过程中发挥重要的调控作用[5-6]，IGFs由胰岛素生长因子、胰岛素生长因子受体和6个高亲和结合蛋白等组成，胰岛素生长因子包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，胰岛素生长因子受体有IGF-ⅠR和IGF-ⅡR，6个高亲和结合蛋 白 为 IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5、IGFBP-6[7]。IGF-Ⅰ可抑制细胞凋亡，促进细胞增殖，是重要的促有丝分裂因子。IGF-Ⅰ与其受体结合，通过旁分泌和自分泌发挥作用[8]。IGFBP-3具有促进细胞凋亡的作用，可以于IGF-Ⅰ受体竞争性结合，调节细胞局部IGF-Ⅰ浓度[9]。因此IGF-Ⅰ、IGFBP-3及其比值在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。

IGF-Ⅰ在恶性肿瘤的作用已被证实，但多数研究为组织中表达水平的研究[10]。韩娜娜等[11]研究宫颈癌组织中IGF-Ⅰ的表达，发现宫颈癌组织中IGF-Ⅰ表达升高，考虑与宫颈癌的发生、发展及浸润、转移关系密切。吴小利等[12]对IGF-Ⅰ与结直肠癌发生、发展的关系进行研究，发现结直肠癌患者血清IGF-Ⅰ水平下降，T4期IGF-Ⅰ水平低于T1～T3期水平，淋巴结转移组结直肠癌患者血清IGF-Ⅰ水平低于无淋巴结转移组，提示IGF-Ⅰ与结直肠癌的淋巴结转移、TNM分期有关。安媛等[13]对卵巢癌组织中IGF-Ⅰ表达进行研究，发现卵巢癌组织中IGF-Ⅰ表达水平升高，卵巢癌组织分化越差、病期越晚，IGF-Ⅰ表达水平越高，术后有卵巢癌参与病灶者IGF-Ⅰ表达升高。本研究发现，膀胱癌患者血清IGF-Ⅰ水平降低，高级别膀胱癌血清IGF-Ⅰ水平低于低级别膀胱癌，肌层浸润性膀胱癌血清IGF-Ⅰ水平低于非肌层浸润性，T3、T4期患者血清IGF-Ⅰ水平低于Ta～T2期，淋巴结转移患者血清IGF-Ⅰ水平低于无淋巴结转移患者，呈现出肿瘤恶性程度越高，IGF-Ⅰ水平越低的趋势。分析其原因为血清IGF-Ⅰ水平与膀胱癌关系密切，参与膀胱癌的发生、发展。

IGFBP-3与恶性肿瘤的关系也被证实[14]。邓丹等[15]对胃癌患者血清IGFBP-3水平进行研究，发现胃癌患者血清IGFBP-3水平降低，血清IGFBP-3水平与胃癌的分化程度、TNM分期、淋巴结转移相关。姚一帆等[16]对肝癌早期复发患者血清IGFBP-3的预测价值进行研究，发现肝癌患者血清IGFBP-3水平下降，术前低IGFBP-3水平是肝癌早期复发的独立危险因素。本研究发现，膀胱癌患者血清IGFBP-3水平降低，高级别膀胱癌患者血清IGFBP-3水平低于低级别膀胱癌，肌层浸润性膀胱癌患者血清IGFBP-3水平低于非肌层浸润性，T3、T4期患者血清IGFBP-3水平低于Ta～T2期，淋巴结转移患者血清IGFBP-3水平低于无淋巴结转移。分析其原因为血清IGFBP-3水平与膀胱癌关系密切，参与膀胱癌的发生、发展。高级别与低级别、肌层浸润性与非肌层浸润性、T3、T4期与Ta～T2期、淋巴结转移与无淋巴结转移患者的IGF-Ⅰ/IGFBP-3比值无差异，考虑可能与病例数偏少有关。

IGF-Ⅰ和IGFBP-3参与膀胱癌的发生、发展，其机制可能为IGFBP-3与循环中的IGF-Ⅰ结合形成复合物，导致IGF-Ⅰ失活，阻断IGF-Ⅰ与其受体结合后对肿瘤细胞凋亡产生抑制作用；IGFBP-3还可通过与其膜相关受体结合，发挥非依赖IGF-Ⅰ的诱导细胞凋亡、抑制细胞生长的作用。

综上所述，IGF-Ⅰ和IGFBP-3参与膀胱癌的发生、发展，监测血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3水平对膀胱癌的诊疗具有重要价值。