肝动脉灌注化疗在胃癌肝转移中的临床应用

刘宝将，朱 旭，刘 鹏

(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所介入治疗科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142)

胃癌是常见的恶性肿瘤，在所有恶性肿瘤中其发病率居第5位，死亡率居第3位[1]，约50%胃癌发生于亚洲患者[2]。多数患者确诊胃癌时已发生转移[3]，其中4%～14%为肝转移，此时患者5年生存率≤10%[4-5]。目前对于胃癌肝转移的治疗仍存在争议，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)[3]、中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology， CSCO)原发性胃癌诊疗指南(2017.V1)[6]及日本胃癌治疗指南(2014 ver.4)[7]均推荐对伴有转移的胃癌采用化疗、放疗、局部治疗如射频消融、灌注化疗等综合治疗。肝动脉灌注(hepatic arterial infusion， HAI)化疗是通过肝动脉导管将化疗药物长时间、稳定地泵入肝脏及肿瘤组织的一种治疗策略。近年来，有学者[8]对HAI化疗治疗胃癌肝转移进行评价，认为HAI化疗是一种安全、有效的治疗方法，在晚期胃癌多学科综合治疗中具有重要作用。本文主要对胃癌肝转移HAI化疗的疗效及预后影响因素进行综述。

1 HAI化疗的原理、适应证、禁忌证、常用药物及不良反应

1.1 原理 研究[9]发现，HAI化疗治疗肝癌时，患者肝脏局部药物浓度可高达全身药物浓度的100～400倍,而肿瘤组织药物浓度则高于正常肝组织的5～20倍，且重复性好，药物速度可控。目前HAI化疗已广泛应用于临床[10]。HAI化疗多采用Seldinger插管法经皮穿刺股动脉或锁骨下动脉，引入导丝插入导管，肝动脉造影后超选至靶动脉。采用一次大剂量冲击疗法、留置肝动脉化疗泵持续灌注化疗等方法，可使药物维持在一定浓度而杀灭肿瘤细胞。

1.2 适应证及禁忌证 HAI化疗的适应证包括：①失去外科手术机会的原发性肝癌和继发性肝癌患者；②肝功能较差或难以超选择性插管者；③肝癌外科手术后复发或术后预防性灌注化疗。HAI化疗无绝对禁忌证,但对严重肝功能障碍、大量腹腔积液、重度黄疸及外周血白细胞<3×109/L者应慎用。

1.3 HAI化疗药物 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil， 5-FU)、顺铂(cisplatin， CDDP)、丝裂霉素(mutamyci， MMC)、阿霉素及其衍生物、奥沙利铂、伊立替康等均为常用的灌注化疗药物，主要通过肝脏代谢，外周药物浓度较小，较为安全[11]。

1.4 不良反应 HAI化疗的不良反应分为药物毒性反应及导管相关并发症。消化道症状为最常见的药物毒性反应，Barnett等[12]分析HAI化疗后4 580例患者，发现约22%出现消化道症状。5-FU与消化道症状及骨髓抑制有明显相关性，伊立替康与骨髓抑制明显相关，另外5-FU也与硬化性胆管炎及化学性肝炎明显相关[13]。导管相关并发症一般与导管尖端插入动脉的位置及导管型号等有关[14]。在操作过程中采取一些预防措施，如选择适当直径的导管以及进行保护性栓塞等有利于减少不良反应[11]。

2 HAI化疗治疗胃癌肝转移的疗效

2.1 有效性及患者生存结果 多项研究[15-20]对于胃癌肝转移HAI化疗的有效性及患者生存结果见表1，不同研究中报道的中位生存期及HAI化疗有效率的差别可能与化疗方案的选择、原发灶的病理类型等有关。

2.2 HAI化疗在胃癌肝转移手术切除中的应用 临床仅0.4%～1.0%的胃癌患者可接受根治切除术，患者5年生存率约10%～20%[5]，且其中60%～75%术后发生局部复发或远处转移。HAI化疗可有效防止胃癌肝转移病灶切除术后复发，延长患者生存期[15-21]。预防性HAI化疗尤适用于胃癌肝转移的高风险患者。陈继红等[18]对胃癌并多发性肝转移患者姑息性胃切除术后应用HAI化疗，发现HAI化疗组中位生存期为13.7个月,无HAI化疗组为9.4个月，差异有统计学意义(P<0.05)。

研究[22]表明，术前灌注化疗可减轻肿瘤负荷，提高手术成功率，减少术后复发，延长患者生存期；同时可为不可切除的患者争取手术切除机会。与全身化疗相比，对无肝转移胃癌患者行根治性切除术后HAI化疗可明显延缓患者术后出现肝转移的时间[23]。

2.3 HAI化疗与其他治疗疗效对比

2.3.1 与全身静脉化疗对比 胃癌肝转移常用治疗方案为全身静脉化疗[7]，但不良反应明显，患者耐受性差。目前暂无国际公认的标准化疗方案。对人内皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)阴性或低表达的患者，仍以5-FU为基础化疗药物，联合紫杉类或铂类；对HER-2表达阳性的患者可考虑应用曲妥珠单克隆抗体。FOLFOX方案(5-FU、奥沙利铂、亚叶酸钙)是东亚国家胃癌的首选方案，目前常用的FOLFOX方案有效率为54%～72.6%，患者中位生存期为6.9～11.9个月[24]；另有研究[25]报道，应用XELOX方案治疗患者的中位生存期为9.4个月。王怀璋等[19]对比分析HAI化疗及全身静脉化疗的疗效，发现观察组(HAI化疗，23例)及对照组(全身静脉化疗，26例)近期有效率分别为100%及23.1%；患者1、2、3年生存率分别为100%、73.9%、39.1%及57.7%、30.8%、11.5%，观察组中位生存期为24个月,而对照组仅为12个月；且观察组中更少出现不良反应(腹腔积液发生率17.40% vs 42.30%，P<0.05)。与全身静脉化疗相比，HAI化疗可减少不良反应，提高患者的生活质量，并延长其生存时间。

2.3.2 与姑息性切除术对比 病灶<5 cm、单叶转移是姑息性切除胃癌肝转移的最佳指征[26]。研究[27]报道，对胃癌伴多发性肝转移患者进行姑息性手术切除并不能提高患者的生存率。陈俊强等[28]收集24例胃癌伴多发性肝转移但无肝外转移的患者，对其中10例行HAI化疗(HAI组),14例行姑息性胃切除术(姑息切除组)，发现HAI化疗组中位生存期明显长于姑息切除组[(476士118)天 vs (202士25)天，P=0.0198]。对于胃癌伴肝内多发转移患者，HAI化疗疗效优于姑息性切除治疗。

表1 不同研究中HAI化疗治疗胃癌肝转移的有效性及患者生存结果

注：5-FU：5-氟尿嘧啶；FEM:5-FU、表柔比星、丝裂霉素；EFP：5-FU、顺铂、足叶乙甙；CR：完全缓解；PR部分缓解；SD：稳定；PD：进展；有效率=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%；*：中位生存期

2.4 HAI化疗联合TACE胃癌肝转移中的应用 HAI化疗联合其他局部治疗方案，有利于提高患者生存率，延长生存时间[8]，HAI化疗联合肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是常见的联合治疗方案，保证疗效的关键在于寻找并栓塞肿瘤侧支血供，对富血供病灶尤其应积极进行栓塞。HAI化疗联合TACE时可减少化疗药物用量，以进一步减少患者全身不良反应[29-30]。

3 影响HAI化疗的预后因素

影响HAI治疗胃癌肝转移疗效的预后因素主要为有无肝外转移、胃癌肝转移发生时间、化疗方案的选择及患者血清CEA水平等[13]。

3.1 肝外转移 胃癌肝转移患者伴肝外转移时预后差，生存期短。Kumada等[31]发现，对不可切除胃癌肝转移患者采用同样HAI化疗方案，无肝外转移者与伴肝外转移者1年生存率分别为56.5%、23.0%，中位生存期为12.9、8.8个月,差异均有统计学意义(P均<0.05)。

3.2 胃癌肝转移发生时间 同时性肝转移患者预后较异时性肝转移更差。Kumada等[31]发现，HAI化疗治疗同时性肝转移患者的有效率明显低于其治疗异时性肝转移患者的有效率[41.7%(15/36) vs 74.1%(20/27)，P<0.05]。Nashimoto等[32]研究结果显示，19例同时性肝转移患者及9例异时性肝转移患者HAI化疗后2年生存率分别为10.5%及53.3%。

3.3 化疗方案 HAI化疗方案是影响胃癌肝转移患者预后的重要因素。目前临床常用HAI化疗方案与胃癌化疗方案类似。Yonemura等[33]报道，MMC静脉给药(39例)、MMC HAI给药(19例)及MMC+CDDP HAI给药(24例)治疗胃癌肝转移的有效率分别为4%、29%及73%，患者中位生存时间分别为2.9、2.9及11.8个月，MMC+CDDP HAI给药效果最佳。Hashimoto等[34]对17例胃癌肝转移患者进行HAI化疗，其中7例(FEM方案组)采用5-FU、表柔比星及MMC，10例(非FEM方案组)采用其他化疗药物，2组有效率分别为33.3%、10.0%，患者1年生存率分别为51.4%、10.0%，中位生存期分别为430天、147天，FEM组优于非FEM组。

3.4 血清CEA水平 研究[15]报道，血清CEA水平变化是胃癌肝转移HAI化疗的预后因子，术前CEA水平越高，预后越差。

4 展望

HAI化疗因局部控制率高、不良反应少、可重复性好在胃癌肝转移局部治疗中具有优势，在肝切除术前及术后的辅助化疗、联合TACE治疗等方面均显示出较好的应用前景。有学者[35]发现，对于可切除的胃癌肝转移进行HAI化疗，亦可获得较长的无进展生存期。但另有研究[36]表明，HAI化疗虽可提高治疗胃癌肝转移的近期有效率，却并不能提高患者的总生存率。近年有关HAI化疗治疗胃癌肝转移的研究多为病例报道或小样本研究，有待今后开展大样本随机对照试验，进一步验证HAI化疗用于胃癌肝转移的安全性及有效性。