21例替加环素致药品不良反应

刘 峰，邓贵新，刘锐锋

(中山市人民医院药学部，广东 中山 528403)

替加环素是首个批准用于临床的静脉内给药的甘氨酰四环素类抗菌药物，具有超广谱的抗菌活性，抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌、泛耐药鲍曼不动杆菌以及对四环素耐药的病原菌等均有抗菌活性。替加环素于2005年6月被美国食品药品监督管理局(U.S.food and drug administration，FDA)批准上市，于2011年12月在我国上市。目前，FDA及我国批准的替加环素的适应证均为复杂的腹腔内感染、皮肤软组织感染和社区获得性细菌性肺炎。因对泛耐药病原菌有较好活性，替加环素在临床上的应用逐渐增多，导致的药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)也逐步呈现。文献报道，替加环素主要的ADR为恶心、呕吐等胃肠道反应[1]；而赵程程等[2]研究发现，近年来替加环素致胰腺炎的发生概率有所增加。目前，已有文献报道国外患者使用替加环素引发ADR的回顾性分析，但因该药在我国的使用时间较短，还未曾有类似报道。为更好地了解我国患者使用替加环素引起的ADR，现对国内期刊报道的替加环素致ADR的个案报道进行整理和分析，以期为临床合理使用替加环素和防范ADR提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“替加环素”为主题词或关键词，并且以“不良反应”“引起”“引发”“致使”及“病例”等词为关键词或摘要词，检索中国期刊全文数据库和中国学术期刊数据库(2011年1月至2018年1月)中替加环素引发ADR的个案报道，剔除综合性文献和重复病例，得到20篇文献[3-22]，共21例ADR。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，详细阅读20篇个案报道，记录患者性别、年龄、原患疾病和病原菌分布、替加环素使用剂量和ADR发生时间、ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现、治疗方法及转归等进行统计分析。

2 结果

2.1 不同年龄段发生ADR患者的性别分布

21例使用替加环素发生ADR的患者中，男性13例，女性8例；年龄22～90岁，平均(66.82±18.63)岁，见表1。

表1 不同年龄段发生ADR患者的性别分布Tab 1 Distribution of gender and age in ADR cases

2.2 发生ADR患者的原患疾病和病原菌分布

21例发生ADR患者的原患疾病中，以肺部感染居多，其次为其他感染(包括术后感染、腹腔感染和重症感染)；病原菌方面，以鲍曼不动杆菌、泛耐药鲍曼不动杆菌为主，两者合计占比为66.67%，见表2。

表2 发生ADR患者的原患疾病和病原菌分布Tab 2 Distribution of original disease and pathogenic bacteria in ADR cases

2.3 替加环素使用剂量分布

21例ADR中，有17例记录了替加环素的使用剂量，其中15例严格按照药品说明书使用替加环素，即1次100 mg(首次)/50 mg(维持)，静脉滴注，每12 h给药1次；剩余4例中，有3例为超说明书用药，为1次100 mg，静脉滴注，每12 h给药1次[3,18-19]，另外1例因1次50 mg，静脉滴注，每12 h给药1次抗感染效果不佳，增大剂量为1次100 mg，静脉滴注，每12 h给药1次[4]。

2.4 ADR发生时间分布

21例ADR中，最快的为使用替加环素1 d后即发生ADR，为严重腹泻和血小板计数降低[5,19]，最慢的为使用替加环素17 d后发生ADR，为药源性血小板计数降低[3]；ADR平均发生时间为(6.32±3.62) d；61.90%的患者在使用替加环素后7 d内发生ADR，见表3。

表3 ADR发生时间分布Tab 3 Distribution of occurrence time of ADR

2.5 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

21例ADR主要累及血液系统、肝胆系统和内分泌系统，有2例同时累及2个器官和(或)系统，分别为皮疹和严重凝血功能障碍[6]、尿素和淀粉酶水平升高[7]，见表4。

表4 ADR累及器官和(或)系统及临床表现Tab 4 ADR involved organs and(or) systems and clinical manifestations

2.6 ADR的类型、治疗方法及转归

发生ADR后，均停用替加环素并积极采取对症治疗措施，绝大部分患者症状好转；但有2例患者死亡[4，8]，死亡原因与ADR无关，分别为家属放弃治疗和多脏器衰竭，见表5。

表5 ADR的类型、治疗方法及转归Tab 5 Types, treatment method and prognosis of ADR

3 讨论

3.1 ADR与患者性别、年龄的关系

目前，替加环素在我国的上市时间较短，其主要用于泛耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗。21例发生ADR的患者中，男性13例，女性8例，男女比例为1.63∶1，性别差异较明显，但因病例数较少，尚不能判定性别差异为引起ADR的一项因素。患者年龄范围为20～90岁，以>60～90岁年龄段人群居多，占总病例数的71.43%，这可能与该年龄段是多重耐药菌易感人群有关[23]。提示老年患者使用替加环素后应加强观察、监测。

3.2 ADR与用药剂量、发生时间的关系

由表2可见，替加环素在临床上主要用于治疗鲍曼不动杆菌或泛耐药鲍曼不动杆菌感染，这与《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[24]推荐替加环素为基础用药，联合其他抗菌药物治疗泛耐药鲍曼不动杆菌感染有关。由表3可见，大部分的ADR于用药后7 d内发生，提示应重点监测用药1周内ADR的发生，但也需警惕长疗程ADR。替加环素的药品说明书中推荐的用法与用量为初始剂量100 mg，维持剂量50 mg，每12 h给药1次。记录了替加环素使用剂量的17例ADR中，有15例为严格按照药品说明书使用替加环素，4例为超说明书剂量用药。赵智慧等[25]的研究结果表明，高剂量使用替加环素与常规剂量使用替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌致ADR发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。目前，关于替加环素高剂量给药方案的有效性和安全性的文献报道较少，且其研究结果并无统一结论，因此，需要高质量的大样本、随机、对照和盲法临床试验进行验证。目前虽无直接研究结果表明大剂量使用替加环素会更易引起ADR，但在日常诊疗中，如需使用高剂量替加环素，必须做好患者的知情同意并签署知情同意书，并警惕其引发的ADR。

3.3 替加环素累及各器官和(或)系统的原因探讨及防治措施

由表4可见，替加环素引发的ADR以血液系统损害和肝胆系统损害居多，与李昱霖[4]报道的以胰腺炎为主不一致。血液系统损害中，以血小板计数降低引发的相关疾病为主，轻者表现为无症状，重者为凝血功能障碍、弥散性血管内凝血等。替加环素引发凝血功能障的机制可能与四环素类药物相似，与影响肠道维生素K吸收及直接作用于体内的凝血瀑布有关。提示在使用替加环素后，应密切监测凝血功能、出血情况及血常规，出现严重血液系统疾病后应立即停用替加环素，并采取止血、输注成分血及补充凝血因子等治疗措施。

肝胆系统损害中，主要为胰腺炎和肝损伤。4例发生胰腺炎病例的临床表现主要为恶心、呕吐、腹痛、腹胀以及血清脂肪酶、淀粉酶水平升高。近年来研究结果表明，替加环素引起急性胰腺炎的病例数增加，惠氏公司于2009年7月更新药品说明书，将急性胰腺炎作为上市后的不良事件之一[26]。替加环素致胰腺炎的机制尚不明确，可能通过与四环素类药物相似的机制引起急性胰腺炎。傅键炯等[27]认为，替加环素引发急性胰腺炎有特异性，与使用剂量和疗程关系不大，在性别上存在差异，女性发生风险高于男性。4例发生胰腺炎的患者中，男性、女性均为2例，因数据较少，是否存在性别差异还有待进一步的研究。到目前为止，尚无更灵敏的鉴别方法来预防急性胰腺炎的发生，药品制造商(惠氏公司)也不推荐常规监测血清淀粉酶和脂肪酶水平[28]。因此，在应用替加环素治疗过程中，如出现呕吐、腹胀及腹痛等症状，可严密监测血清淀粉酶和脂肪酶水平，以证实是否发生急性胰腺炎。急性胰腺炎一旦确诊，应立即停用替加环素，一般通过禁食，给予抑酸、抑酶、补液、镇痛和止吐药等治疗措施后均可好转。替加环素致肝损伤的机制亦不明确，可能与四环素类药物能提高白细胞介素18水平及致肝细胞凋亡有关。老年患者，尤其是免疫功能低下、肝功能不全患者应用替加环素时，应注意观察体征，定期检测肝功能指标水平，防止药物性肝损伤发生。

替加环素亦可引起低血糖、肾损伤、重型皮疹及严重腹泻等不良反应。低血糖主要表现为突发昏迷，伴大汗，通过监测血糖水平可判定低血糖的发生。替加环素相关低血糖的原因是多种因素互相作用、互相影响的结果，对于体质较差、有消化道症状，导致热量流失，同时饮食又较差、摄入热量较少的患者，应警惕低血糖的发生。替加环素相关肾损伤的机制可能与替加环素为四环素类药物，其可抑制蛋白合成作用有关。替加环素致肾损伤一般症状较轻或无症状，仅表现为一过性肌酐或尿素氮水平升高，停用替加环素后可恢复至正常水平。与其他抗菌药物一样，替加环素可致药物性皮疹，一般症状较轻，但也需警惕重症皮疹的发生。替加环素引起重症皮疹较罕见，发生机制可能是一种免疫应答反应，对于过敏体质患者，应警惕皮疹或重症皮疹的发生。重症皮疹可通过抗过敏、丙种球蛋白冲击等积极措施治疗。腹泻也是抗菌药物引起的常见不良反应，多为轻中度，在停用抗菌药物后可停止。如出现严重腹泻，除停用替加环素外，还应服用洛哌丁胺、双八面体蒙脱石散等止泻药，并做好护理工作，从而减轻患者的痛苦，减少腹泻引起的并发症[29]。

综上所述，替加环素在我国的上市时间虽然不长，但也引发了多种ADR，严重的如凝血功能障碍、弥散性血管内凝血及急性胰腺炎等。因此，临床上应严格把握用药指征，慎用替加环素；在应用替加环素的过程中，应加强ADR监测，做到早期发现、早期治疗。