临床药师对肺腺癌并发肾功能不全患者培美曲塞个体化用药的监护

邓小莹，王 燕，杨 莹，桂 玲

(1.广州市第一人民医院药学部，广东 广州 510180； 2.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，湖北 武汉 430030)

1 病例资料

某39岁女性患者，于2015年4月无明显诱因出现刺激性干咳于当地医院就诊。外院胸部CT检查结果显示：右肺下叶结节，考虑周围型肺癌可能性大；纵膈及肺门淋巴结增大，考虑转移。外院病理(右颈部淋巴结穿刺)检查结果显示：中-低分化腺癌转移，结合免疫组化检查考虑肺来源。随后未行抗肿瘤治疗。2015年9月，外院正电子发射断层显像/CT检查结果显示：右下肺周围型肺癌，右肺门、纵膈、右腋窝、双侧锁骨区及右颈Ⅳ—Ⅴ区等广泛淋巴结转移。当时，外院因患者“慢性肾功能不全”而未予以化疗，患者自行服用中药治疗6个月(具体不详)。其间，自觉右锁骨上窝肿大淋巴结逐渐增大、质硬，直径约4 cm，固定，伴疼痛，于2016年3月21日至广州市第一人民医院就诊。2016年3月24日，病理会诊结果显示：转移性低分化腺癌；分子病理诊断为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)野生型、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)未知。2016年3月31日，全身骨扫描结果显示：T3代谢活跃，疑骨转移；C5—C7、T1、T2及T5代谢较活跃，请结合临床。诊断为右肺腺癌伴多发淋巴结、骨转移(cT1N3M1 Ⅳ期)。2016年4月7日、2016年4月29日，患者行PC方案(培美曲塞800 mg+卡铂350 mg)化疗2个疗程，评价为部分缓解(partial response，PR)；其中，第1个疗程结束后出现Ⅰ度骨髓抑制，对症处理后好转。为行下一个疗程的化疗，于2016年5月18日入院。本次入院后体格检查显示：生命体征平稳，血压(收缩压/舒张压)120/89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，一般情况可；身高161 cm，体质量53.1 kg，体表面积1.56 m2，Karnofsky评分90分。

2 主要治疗经过

入院后第1日，在患者化疗前予以水化、预防皮疹和给予维生素B12、多维元素片等相关辅助治疗。入院第2日，血常规检查结果显示：血红蛋白(HGB)90 g/L，白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEUT)及血小板计数(PLT)无异常；血生化常规检查结果显示：天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)无异常；肾功能检查结果显示：血尿素氮(BUN)10.52 mmol/L，肌酐(CRE)177.5 μmol/L，均较之前升高；心电图检查未见异常。本次入院拟行PC方案化疗的第3个疗程，因患者肾功能较前2次化疗前有所下降(见表1)，临床药师提出，患者目前的肌酐清除率(CrCl)为40.5 ml/min，根据药品说明书，不推荐使用标准剂量培美曲塞化疗，建议医师把培美曲塞剂量调整为203～292 mg/m2。医师经谨慎考虑后未采纳建议，继续行培美曲塞800 mg+卡铂350 mg方案化疗；化疗前，予以甲氧氯普胺10 mg+昂丹司琼8 mg，每8 h给药1次止吐。患者化疗过程顺利，未诉不适。化疗后，复查血常规结果显示：WBC 4.86×109/L，NEUT 0.54×109/L，HGB 90 g/L，PLT 272×109/L；血生化常规检查结果显示：CRE 119.2 μmol/L，BUN 9.3 mmol/L，AST、ALT无异常。患者于化疗结束后出院。化疗结束后第8日，患者返院复查血常规，结果提示出现Ⅰ度骨髓抑制，经粒细胞刺激因子对症处理后好转。

表1 患者前2次化疗前的肾功能情况Tab 1 Renal function of patients before the 1st and 2nd chemotherapy

3 药学监护

本案例中，患者于2015年确诊为晚期肺腺癌，根据《美国国立综合癌症网络非小细胞肺癌临床实践指南》，应首先考虑分子靶向治疗，但该患者EFGR为野生型，ALK未知，只能选择化疗为一线治疗。非小细胞肺癌一线化疗首选PP方案(培美曲塞+顺铂)，但因患者肾功能不良，将顺铂以肾毒性较小的卡铂替代，也符合相关指南推荐[1]。患者行2个疗程PC方案化疗后，疗效评价为PR，说明能从该方案中获益，应继续原方案化疗。然而，本次化疗前患者的CrCl为40.5 ml/min，根据药品说明书，不推荐使用培美曲塞进行化疗。

培美曲塞是晚期肺腺癌一线化疗和维持化疗的主要药物，属于抗代谢类药物，作用机制是通过阻断嘌呤和嘧啶合成所需的3种酶(胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶)，使细胞分裂停止在S期，从而抑制肿瘤细胞的生长。培美曲塞与紫杉类化疗药的疗效相当，但血液学毒性更小，所以耐受性更佳[2]。培美曲塞的药品说明书中对肾功能不全患者的用药建议为“不推荐CrCl<45 ml/min者予本品治疗”。临床药师发现，在临床实际应用中，因该药疗效显著且不良反应相对较小，往往会出现超说明书用药的情况。现对如何评价上述情况、临床药师应如何提供药学监护进行分析。

3.1 培美曲塞用药合理性分析

3.1.1 培美曲塞的药品说明书中关于肾功能不全患者用药推荐的依据：培美曲塞在美国食品药品监督管理局进行注册时，关于肾功能不全患者的用药说明内容为“由于培美曲塞缺乏该类人群的用药经验，不推荐CrCl<45 ml/min的患者使用该药”，其依据是Mita等[3]的Ⅰ期临床试验结果。该研究以CrCl为标准，将肾功能不全患者分为>80 ml/min(18例)、60～70 ml/min(13例)、40～59 ml/min(15例)、30～39 ml/min(0例)、20～29 ml/min(0例)和<20 ml/min(1例)6组，研究结果显示，随着入组患者肾功能水平的下降，培美曲塞在人体内的药时曲线下面积(AUC)、半衰期(t1/2)逐渐增加，血浆、尿中的清除率(CLp、CLr)逐渐下降；在给予充分的叶酸和维生素B12支持治疗条件下，CrCl>40 ml/min的患者可耐受的剂量为500 mg/m2。由于试验中1例CrCl为19 ml/min的患者(培美曲塞剂量为150 mg/m2)发生了与培美曲塞毒性相关的死亡，研究者随后终止了CrCl<30 ml/min患者的入组；而CrCl为30～39 ml/min组中，则没有符合条件的患者入组。在该研究中，由于培美曲塞给药剂量按体表面积计算，为了矫正该因素对CrCl的影响，研究者以1.73 m2为标准进行了药动学参数的拟合。从经体表面积拟合后的药动学参数来看，对于CrCl为30～39 ml/min的患者，或许可以给予适当减低剂量，但最好根据治疗药物监测的血药浓度进行剂量调整。因此，根据该研究的结论，对于CrCl>40 ml/min，甚至>30 ml/min的患者，在适当调整给药剂量的前提下，可以有应用培美曲塞进行抗肿瘤治疗的机会。

3.1.2 培美曲塞在肾功能不全患者中应用的其他建议：一直以来，对于主要经肾脏排泄的化疗药，在肾功能不全患者中以体表面积计算剂量的方案都备受质疑[4]。一项培美曲塞群体药动学研究结论认为，由于该药的清除主要为以原型通过肾脏从尿液中排出，当肾功能不全时，患者体内的药物清除受到了严重影响[5]。传统以体表面积为标准计算给药剂量时，会导致药物在肾功能不全患者体内的AUC大大升高，这意味着抗肿瘤治疗的效果较好，同时也带来了一系列与药物暴露过高相关的不良反应[6]。故肾功能不全患者使用培美曲塞化疗时，应结合CrCl实际水平来调整给药剂量，而不是简单地以体表面积来计算剂量。

3.1.3 在肾功能不全患者中应用培美曲塞的安全性讨论：一项培美曲塞治疗恶性胸膜间皮瘤的Ⅲ期临床试验发现，在给予充分的叶酸和维生素B12支持治疗条件下，培美曲塞标准剂量化疗时相关肾毒性发生率约10%，3级以上肾损伤发生率<1%[7]。一项培美曲塞疗效与安全性的回顾性分析结果显示，当CrCl<60 ml/min时，CrCl每降低10 ml/min，疾病进展风险降低9.8%，死亡风险降低9.2%，但Ⅲ度以上中性粒细胞减少症风险升高50.9%，贫血风险升高42.2%[8]。一项培美曲塞药物暴露与骨髓抑制相关性的群体药动学临床研究中，根据CrCl将患者分为两组，A组患者平均CrCl为90 ml/min，B组为45 ml/min，给予培美曲塞500 mg/m2后，A组患者的AUC为158 μg·h/ml，B组为234 μg·h/ml[9]。多因素回归分析结果提示，日本人群中培美曲塞的AUC与骨髓抑制的关系为：Ⅰ度骨髓抑制的AUC范围为250～300 μg·h/ml，Ⅱ度为300～450 μg·h/ml，Ⅲ 度为450～600 μg·h/ml，Ⅳ 度为>600 μg·h/ml。

综上所述，患者的CrCl水平是培美曲塞血药浓度、AUC的主要影响因素，而培美曲塞的血药浓度、药物暴露则是其疗效、毒性的决定因素。随着CrCl水平的逐渐降低，使用标准剂量培美曲塞化疗时，AUC将相应逐渐增加。AUC的增加伴随着良好的抗肿瘤治疗效果，也意味着更大的药物毒性。在临床工作中，针对肾功能不全的患者，医师、药师应权衡利弊，寻找化疗疗效和毒性这对矛盾体之间的合适剂量。对于CrCl<45 ml/min的患者，应根据实际的CrCl水平慎重选择合适的培美曲塞剂量。本案例中，患者在第1、3疗程培美曲塞化疗前的CrCl分别为42.3、40.5 ml/min，给予标准剂量培美曲塞化疗，很可能为剂量过大，可导致血药浓度、AUC过高。患者在第1、3疗程化疗后均出现了Ⅰ度骨髓抑制，可能与给药剂量过大导致AUC过高相关。因此，若患者继续使用标准剂量的培美曲塞化疗，在后续疗程中，患者很有可能继续发生血液学毒性甚至肾毒性相关的不良反应。可通过调整给药剂量来优化给药方案，减少化疗药对患者肾功能的损伤，使其可以继续从PC方案抗肿瘤治疗中获益。

3.2 培美曲塞的剂量调整方案

对肾功能降低者使用以原型主要经肾脏排泄的药物时，剂量调整方案主要有：(1)减少药物剂量，不改变给药间隔；(2)延长给药间隔，维持原剂量；(3)减少给药剂量并相应延长给药间隔[10-11]。因为化疗药的治疗窗较窄，有效浓度与中毒浓度较接近，为防止在肾功能降低的患者体内因排泄变慢而导致血药浓度过高(尤其是血药峰浓度过高)，通常会采取降低给药剂量、维持原给药间隔不变的剂量调整方案，如甲氨蝶呤、博来霉素及异环磷酰胺等化疗药均推荐使用上述方案进行调整[12]。

3.2.1 剂量调整方案1：目前，对于主要经肾脏排泄的药物，国际上较常使用DREM公式来计算用于肾功能不全患者的剂量，即药物调整剂量=(患者的CrCl水平/正常人的CrCl水平)×标准剂量(中国正常人的CrCl水平为100 ml/min)[13]。本案例中，患者调整后的培美曲塞剂量为：(40.5/100)×500 mg/m2=202.5 mg/m2。

3.2.2 剂量调整方案2：对于部分经肾脏排泄的药物，可用以下公式计算调整剂量，药物调整剂量=[(1-F)+F×(患者的CrCl水平/正常人的CrCl水平)]×标准剂量(F为药物经肾排泄百分比)[14]。本案例中，把“培美曲塞经肾脏排泄的百分率70%～90%”和“患者的CrCl水平40.5 ml/min”2个参数代入公式，计算得出培美曲塞的调整剂量范围为232.25～291.75 mg/m2。

综合上述文献的结论，临床药师建议在患者行第3个疗程化疗时，将培美曲塞的给药剂量调整为203～292 mg/m2。医师经慎重考虑，因担心减少剂量会影响化疗的疗效而继续行标准剂量方案化疗。临床药师提醒医师，在继续进行标准方案培美曲塞化疗时，虽保证了化疗疗效，但患者发生血液学毒性和肾毒性的风险可能升高；而调整培美曲塞的剂量，既可保证化疗疗效，也可降低患者发生血液学毒性和肾毒性的风险，为患者能顺利完成4～6个疗程的一线PC方案化疗提供安全性保证。

综上所述，在临床实践中，超说明书用药情况时常出现。通过对本病例进行分析、学习和总结，在今后的临床药学工作中，对于晚期非小细胞肺癌合并肾功能不全的患者选用含培美曲塞方案化疗时，临床药师须密切关注患者肾功能的变化，根据肾功能调整用药方案。当患者的CrCl<45 ml/min时，需根据抗肿瘤的疗效评价、患者对方案的耐受程度及肾功能下降程度等多个因素来决定是否维持原方案化疗或酌情减量化疗或停用药物。另外，由于医师在肾功能不全患者中应用培美曲塞的经验有限，临床药师借助文献证据，从药动学与药效学的角度剖析培美曲塞合理应用的重要性，虽暂时未能得到医师的认可，但今后应加强沟通，继续强化药动学与药效学方面的药学专业支持，以协助医师在追求化疗疗效的同时，尽可能保证患者的用药安全，为患者提供更全面的药学服务。因篇幅原因，本文仅就培美曲塞的合理应用进行分析，在本案例中，临床药师还充分评估了患者使用卡铂的耐受性和剂量合理性，对化疗方案进行了全面监护。