基于群体药动学的拉莫三嗪个体化剂量调整研究Δ

尚德为，朱秀清，陈伟家，李 璐，王占璋，邓书华，卢浩扬，胡晋卿，张 明，倪晓佳，温预关

(广州医科大学附属脑科医院/广州市惠爱医院药学部，广东 广州 510370)

治疗药物监测常用于临床治疗剂量调整和不良反应判断，抗癫痫药的血药浓度与临床疗效及不良反应关系密切。拉莫三嗪是新型广谱抗癫痫药，经口服迅速、完全吸收，没有明显首关效应，生物利用度为98%，联合应用丙戊酸对拉莫三嗪血药浓度有显著影响[1-3]。目前，拉莫三嗪临床药物监测通常采用患者血浆或者血清中稳态谷浓度，国外研究结果显示，其治疗浓度范围为3～14 μg/ml[4]，我国相关指南未提及但有文献报道为1～8 μg/ml[5]。尽管拉莫三嗪可以明显控制或改善癫痫患者的临床症状，但仍有大量患者由于药物浓度和疗效的个体差异导致疗效不佳或发生不良反应。近年来，随着定量药理学研究方法的不断完善，依据群体药动学的模型拟合及仿真技术进行个体化用药调整已经取得巨大进展，该方法可通过采集少量浓度点预测患者的个体药动学参数，进而预测不同给药方案的血药浓度水平，为临床治疗提供参考[6-10]。本研究采用非线性混合效应模型法，验证拉莫三嗪群体药动学模型的预测准确性，为拉莫三嗪的临床合理应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性收集广州市惠爱医院服用拉莫三嗪的患者相关资料。纳入标准为：(1)服用拉莫三嗪且可回顾性收集3个以上血药浓度数据；(2)患者用药信息完整；(3)住院患者。排除标准：(1)年龄>65岁者；(2)合并严重躯体疾病者；(3)联合应用卡马西平或苯妥英钠者。最终纳入58例服用拉莫三嗪治疗的患者。

1.2 方法

1.2.1 试验设计：选取临床服用拉莫三嗪的患者，每例患者至少检测3个拉莫三嗪血药浓度数据，拉莫三嗪血药浓度测定采用高效液相色谱-串联质谱联用法进行测定[11]。从病例系统中摘录患者的服药剂量、服药时间、采血时间及是否联合应用丙戊酸。以此数据集为基础，设计成2个数据文件：数据文件1为每例患者仅包含第1个拉莫三嗪血药浓度监测值、服药和联合应用丙戊酸记录；数据文件2为每例患者仅包含前2个拉莫三嗪血药浓度监测值、服药和联合应用丙戊酸记录。数据文件1、2主要用于估算每例患者清除率(CL/F)和表观分布容积(V/F)的个体间变异系数。

2 结果

本研究共纳入58例(男性38例)服用拉莫三嗪的住院患者，年龄中位值为38岁(18～65岁)，合计282个血药浓度观测值，每例患者有3～17个血药浓度观测值。分别应用数据文件1、2进行预测，采用第1个观测值或前2个观测值预测的误差分布，结果显示，拉莫三嗪观测值和预测值误差的中位值分别为-0.32和-0.41，均非常接近0值，见图1。采用第1个观测值和前2个观测值对最终数据预测结果影响的无明显差异，预测值与观测值比较接近，见表1。

A.采用第1个观测值估算个体间变异后的预测误差；B.采用前2个观测值估算个体间变异后的预测误差；虚线为预测误差的中位值A.the prediction error distribution after the simulation of inter-individual variability based on one observation per patient; B.the prediction error distribution after the simulation of inter-individual variability based on two observations per patient; the dashed lines refers to the median of the prediction error图1 预测误差分布图Fig 1 Prediction error distribution

项目数据文件1数据文件2最小值-18.25-8.8725%分位-2.34-1.93中位值-0.32-0.41平均值-0.66-0.3975%分位1.180.95最大值9.777.94

3 讨论

本研究利用已经建立的拉莫三嗪群体药动学模型，通过模型仿真方法，验证该模型预测拉莫三嗪稳态谷浓度的准确性。依据研究结果，仅需1个拉莫三嗪稳态血药浓度数据即可具有较高的预测准确性，说明该方法在指导拉莫三嗪个体化用药方面具有较高的可应用性。

由于该方法基于临床实际测定浓度值作为个体参数预测基础，故可克服人口统计学、基因多态性等因素造成的个体间变异，即可根据实测浓度计算该研究个体的药动学参数，进而根据不同给药方案计算稳态谷浓度，为剂量调整提供科学依据。但是，应用该方法要留意联合用药的影响，如果联合应用了影响拉莫三嗪药动学参数的药物，可在联合用药期间改变拉莫三嗪的血药浓度，造成预测的误差，故在建立群体药动学模型时要充分考虑联合用药的影响。

本研究验证了分别采用1个血药浓度数据和2个血药浓度数据进行个体参数计算，进而预测剂量调整之后的血药浓度。结果显示，仅需要1个血药浓度数据即可较为准确地预测剂量调整之后的血药浓度，但是存在个别浓度数据预测偏差较大的情况，而采用2个血药浓度数据预测剂量调整之后的血药浓度可以显著减小预测偏差。用于计算个体参数的浓度数据应具有充分的代表性，如果选择的浓度数据缺乏代表性，则容易导致此后预测数据出现较大的偏差，故可根据实际情况重新选择浓度值或采用2个浓度数据作为基础计算个体药动学参数[10，2-14]。

拉莫三嗪在临床应用中容易发生皮肤不良反应，部分不良反应甚至可进展而严重威胁患者生命，临床通常采用添加疗法，即逐渐增加拉莫三嗪用药剂量直至达到有效治疗剂量[15]。本研究对拉莫三嗪个体化剂量调整具有较高的指导性，可实现临床个体化用药方案的制订，同时可减少监测患者血药浓度的频率，提高患者治疗依从性。