西地那非对新生儿肺动脉高压患儿血浆细胞因子的影响及疗效研究

(西南医科大学附属医院 新生儿科，四川 泸州 646000)

新生儿肺动脉高压是指由于一种或多种因素导致新生儿肺血管阻力持续性增高，其具体病生理表现包括肺静脉高压、肺小血管痉挛、肺血管床面积减少及肺小动脉肌层增生等[1]，是威胁新生儿生命健康的常见危重疾病之一。目前在临床工作中，常规治疗对改善新生儿肺动脉高压疗效有限，故本研究引入西地那非这种特异性较高的肺血管扩张剂与常规治疗进行对照研究。新生儿肺动脉高压患儿的血气分析指标虽可反映患儿的缺氧症状，但缺氧症状恢复速度较肺动脉高压快，不能完全依赖这一指标进行病程进展情况的判断。本研究通过评定西地那非治疗前后的疗效，并测定脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)、内皮素1(Endothelin-1,ET-1)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血管紧张素1(Angiotensin-1,ANG-1)及白细胞介素8(Interleukin-8,IL-8)的水平变化，旨在深入了解其变化规律，进一步为新生儿肺动脉高压的药物选择和治疗效果提供评价指标，以及指导治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2010年5月-2017年5月西南医科大学附属医院新生儿科住院治疗的肺动脉高压患儿136例作为研究对象，随机分为观察组(68例)与对照组(68例)。纳入标准:①所有研究对象符合中华医学会儿科学分会新生儿学组最新发布的新生儿肺动脉高压诊治专家共识中的新生儿肺动脉高压诊断标准[2]；②所有研究对象的临床症状、生命体征、心电图、心脏彩超、胸部X射线片、心肌酶谱、肝功能等检查可辅助诊诊断新生儿肺动脉高压；③所有研究对象日龄＞14 d；④所有研究对象家属均知情同意并自愿签署知情同意书，经过本院医学伦理委员会审核通过。排除标准:①合并先天性心脏病以及先天性肺发育畸形的新生儿；②合并可引起继发性肺动脉高压疾病的新生儿；③合并严重循环、消化、神经系统疾病的新生儿。

1.2 治疗方法

两组研究对象确诊后均给予常规治疗:①积极进行镇静治疗以减少耗氧。②纠正酸中毒以维持内环境稳定。③经血气分析存在低氧血症的患儿均给予高频通气，若高频通气1 h后动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)仍然不能达到85%以上则予以吸入一氧化氮。④维持血压在正常范围，视情况予以适当扩容、应用血管活性药物。⑤预防性抗感染治疗。

观察组在常规治疗基础上加用西地那非治疗，采用鼻饲给药，剂量为1.0 mg/kg加注射用水1 ml，间隔6 h给药。

1.3 测量指标

1.3.1 疗效判定相关指标测定 两组研究对象在治疗前后，均由同一位资深医生通过GE多普勒超声心动仪检测所有研究对象三尖瓣反流速度，测量3个心动周期后根据简化Bernoulli方程计算肺动脉压(pulmonary arterial pressure,PAP)平均值。采用ABL520型自动血气分析仪(丹麦Radiometer公司)检测并记录血氧饱和度(blood oxygen saturation,SpO2)、PaO2、动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)及动脉血pH值。

1.3.2 血浆细胞因子测定 所有研究对象在采血气分析时同时用肝素抗凝管采集外周2 ml，离心后取上清液，置于-80℃超低温冰箱保存。采用酶联免疫吸附法(ELASA)进行BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1及IL-8的测定，试剂盒均采购自美国R&D公司，严格按照试剂盒说明书操作步骤进行检测。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以均数±标准差(±s)表示，比较采用t检验，计数资料以频数表示，比较采用Pearson χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿一般资料比较

两组患儿一般资料中日龄、体重、血压及分娩方式比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 两组患儿疗效判定相关指标比较

两组患儿治疗前PAP、SpO2、PaO2、PaCO2及pH值比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后两组患者PAP、SpO2、PaO2、PaCO2及pH值比较差异有统计学意义(P＜0.05)，观察组SpO2、PaO2及pH值高于对照组，PAP、PaCO2低于对照组。观察组疗效优于对照组。见表2。

2.3 两组患儿血浆细胞因子水平比较

由表3可见，两组患儿治疗前BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1以及IL-8比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后两组患儿BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1及IL-8比较差异有统计学意义(P＜0.05)，观察组ANG-1高于对照组，BNP、ET-1、TNF-α及IL-8低于对照组。

表1 两组患儿一般状况比较 (n =68，±s)

表1 两组患儿一般状况比较 (n =68，±s)

组别日龄/d体重/kg血压/mmHg早产/例顺产/例剖宫产/例观察组2.61±0.712.23±0.8167.54±14.38103731对照组2.71±0.682.32±0.7768.18±13.2793533 t/χ2值0.4550.3600.1460.0000.0290.029 P值0.6520.7210.8851.0000.8640.864

表2 治疗前后两组患儿疗效判定相关指标比较 (n =68，±s)

表2 治疗前后两组患儿疗效判定相关指标比较 (n =68，±s)

注:t1、P1:两组治疗前比较；t2、P2:两组治疗后比较

组别PAP/mmhgSpO2/%PaO2/mmHgPaCO2/mmHgpH观察组治疗前62.18±7.3651.64±13.5738.89±10.7655.87±9.547.21±0.03治疗后25.38±6.8696.45±12.4582.37±9.7636.7±10.877.37±0.02 t值16.35710.88213.3855.92819.846 P值0.0000.0000.0000.0000.000对照组治疗前61.28±7.4652.18±14.1938.98±9.9756.74±10.277.22±0.04治疗后29.39±7.1389.27±13.1174.58±9.8943.87±10.137.31±0.03 t值15.6149.82411.3373.9897.115 P值0.0000.0000.0000.0000.000 t1值0.3840.1230.0270.2780.894 P1值0.7030.9030.9780.7830.377 t2值2.0732.0782.5072.1587.442 P2值0.0450.0450.0170.0370.000

表3 治疗前后两组患儿血浆细胞因子水平比较 (n =68，±s)

表3 治疗前后两组患儿血浆细胞因子水平比较 (n =68，±s)

组别BNP/(μg/L)ET-1/(pg/ml)TNF-α/(ng /ml)ANG-1/(ng /ml)IL-8/(ng /ml)观察组治疗前25.17±1.82243.87±46.878.27±1.268.68±1.736.86±0.54治疗后6.17±2.1947.56±20.874.87±0.7518.38±2.542.97±0.47 t值29.84017.11110.37014.11524.301 P值0.0000.0000.0000.0000.000

续表3

3 讨论

目前对于新生儿肺动脉高压的发病机制尚在探索中，当患儿的肺动脉压低于体循环动脉压时出现右向左分流，进一步发展为新生儿肺动脉高压[3]，离子通道、基因表达、神经体液因子表达、缺氧等多种因素也参与了新生儿肺动脉高压的发病过程[4]。目前国内对于新生儿肺动脉高压尚没有统一有效的治疗方法，目前大部分医院采取的治疗措施包括:治疗原发病，改善低氧血症，纠正酸中毒来提供支持以及扩张肺血管来达到降低肺动脉压力的目的[5]。但是，目前常规治疗对改善新生儿肺动脉高压所致的严重缺氧疗效有限，因此本研究引入西地那非这种特异性较高的肺血管扩张剂来针对性降低肺动脉压，这对于患儿的预后至关重要[6]。西地那非降低肺动脉压改善肺血管病变的机制是通过抑制磷酸二酯酶活性来达到松弛肌细胞，进而达到扩张肺血管降低肺动脉压的目的[7]。目前国外研究指出在新生儿肺动脉高压的治疗中西地那非有较高的安全性和有效性[8-9]。

本研究选取的BNP是由心室肌细胞分泌的一种神经激素，当压力负荷及容量负荷增大时BNP分泌增加。新生儿肺动脉高压的患儿由于血流动力学的改变导致右向左分流，随之容量负荷增加心室壁张力升高，进一步可导致患儿血中BNP升高[10]。研究表明，ET-1与新生儿肺动脉高压发病有关，是机体的一种调节血管舒缩的因子[11]。GIEN等[12]发现ET-1是参与肺动脉高压形成的重要细胞因子之一。姚爱敏等[13]提出ET-1是通过增高收缩肺动脉导致肺血管阻力增加。TNF-α是一种调节肺循环的促炎症细胞因子[14]。ITOH等[15]做出推论TNF-α可通过减少肺动脉平滑肌细胞前列腺环素生成而使肺血管收缩引起肺动脉高压。TNF-α还可刺激呼吸道上IL-8的表达而导致肺部损伤[16]。Ang-1是一种具有较强促进血管生成作用的细胞因子[17]。姜涛等[18]推测Ang-1与诱导肺泡壁毛细血管床细胞凋亡有关。IL-8是一种重要的细胞趋化因子[19]，当肺组织发生损伤时IL-8作为炎症的主要趋化物质在损伤的发生中起到重要起始因子的作用[20]。寒冰等[21]研究发现TNF-α、ANG-1以及IL-8在肺动脉压升高的发展过程中是相互作用的。综上所诉本研究选取联合检测BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1及IL-8的水平，可以较为客观地反映新生儿肺动脉高压发病与否，在未行物理检查的情况下推测新生儿的血管舒缩情况，监测炎症的进展从而推断肺部损伤程度，并了解血管细胞的增值凋亡情况，达到进一步推测疾病的进展情况及严重程度的目的。

一氧化氮吸入、适当应用血管活性药物、预防性抗感染等，观察组在上述综合治疗的基础上加用西地那非，在控制相关变量的基础上保证所有入组患者均得到充分积极有效的治疗，同时在临床研究的可控范围内最大程度地保证结果的可行性，综合评估两种治疗方式的疗效并联合检测研究对象血浆中BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1及IL-8的水平，在评价西地那非针对新生儿肺动脉高压疗效的基础上探索相关细胞因子指标与新生儿肺动脉高压的关系。本研究结果显示，治疗后两组研究对象PAP、SpO2、PaO2、PaCO2及pH值比较差异有统计学意义，观察组SpO2、PaO2及pH值高于对照组，PAP及PaCO2低于对照组。说明西地那非较常规治疗在患儿可监测的疗效指标上有明显优势，在临床中可推广应用。同时在接受不同治疗后两组研究对象BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1及IL-8比较差异有统计学意义，观察组ANG-1高于对照组，BNP、ET-1、TNF-α及IL-8低于对照组。说明在新生儿肺动脉高压的患儿中，接受西地那非治疗后的患儿疗效较接受常规治疗的患儿更为优异，同时可以反映血管修复的指标ANG-1更高，反映容量负荷、肺动脉收缩及炎症相关的指标更低。这一联合检测可更为准确地反映新生儿肺动脉高压的治疗效果情况，在未来的临床工作中可以推广应用。