初诊Graves病患者治疗前后血清氨基末端脑钠肽前体的水平变化

(湖北省荆州市第一人民医院 内分泌科，湖北 荆州 434000)

氨基末端脑钠肽前体(amin-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)是脑尿钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)分泌过程中其前体裂解的氨基末端片段，其释放与心室扩张和压力超负荷呈正比，是反映左心室功能的敏感指标。甲状腺功能亢进症(简称甲亢)患者因心率加快、心搏出量增加可导致左心室负荷增加，这一病理状态从理论上讲可能影响NT-proBNP的分泌，但目前关于甲亢状态对NT-proBNP分泌影响的前瞻性研究较少，弥漫性甲状腺肿伴甲亢(graves disease,GD)是引起甲亢最常见的病因。本文通过观察初诊GD患者治疗前后其血清NT-proBNP的水平变化，以期探讨甲状腺功能、静息心率(resting heart rate,RHR)与血清NT-proBNP水平的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2011年8月-2016年6月湖北省荆州市第一人民医院内分泌科就诊且符合纳入标准的初诊GD患者67例。纳入标准:①临床有高代谢症候群；②FT3、FT4升高，TSH下降；③甲状腺弥漫对称性肿大；④TSH受体抗体(TRAb)阳性；⑤伴有突眼和(或)胫前黏液性水肿。除外其他引起甲亢的原因、心脏收缩功能不全(射血分数＜40%)、肝肾功能不全及自身免疫性疾病。同期纳入20例与GD患者性别、年龄和体重指数匹配且甲状腺功能正常的健康志愿者作为对照组。

1.2 方法

所有入选者均按统一调查表记录性别、年龄、身高及体重等资料，测定空腹FT3、FT4、TSH、NT-pro BNP及RHR。遵循2011年版ATA/AACE 《甲亢和其他病因甲状腺毒症的诊治指南》对初诊GD患者实施口服抗甲状腺药物(anti-thyroid drugs,ATD)、放射碘(I131)和手术3种治疗手段。ATD治疗患者酌情给予甲巯咪唑片10～20 mg/d顿服，I131及手术治疗的患者在随访过程中据其病情需要予以甲巯咪唑或左旋甲状腺素钠片对症处理，每4周检测GD患者的FT3、FT4、TSH指标，当FT3、FT4、TSH指标均达到正常时，再次检测GD患者的血清NT-proBNP浓度和RHR。对照组仅在入组时检测FT3、FT4、TSH、NT-proBNP水平及RHR。FT3、FT4、TSH采用酶联免疫吸附法检测，参考值区间:FT3(2.00～4.25 pg/ml)，FT4(7～18 pg/ml)，TSH(0.25～5.50 μIU/ml)；血清NT-proBNP采用瑞典罗氏公司电化学发光全自动免疫分析仪检测。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0统计软件，Shapiro-Wilk检验资料是否符合正态分析，正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，偏态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，正态分布数据的两组间比较采用t检验；方差齐性检验采用Levene检验，正态分布且方差齐同资料的多组间比较用方差分析，方差不齐或非正态分布的资料进行对数转换后再进行方差分析，区组间两两比较采用q检验；计数资料用频数表示，组间比较采用χ2检验；变量间的相关性检验采用Pearson和Spearman相关分析；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 初诊GD患者与对照组的一般资料

初诊GD患者67例，其中47例患者行I131治疗，16例行ATD治疗，4例行手术治疗，各治疗组达正常甲状腺功能状态所需时间分别为:(21.9±11.5)、(10.8±6.3)和(12±9.8)周。对照组20例，两组患者间性别、年龄和体重指数(body mass index,BMI)差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 GD患者治疗前后与对照组相关指标比较

初诊GD患者分治疗前组和治疗后组，与对照组3组间相关指标比较采用方差分析，NT-proBNP、RHR、FT3、FT4、TSH各指标的组间差异有统计学意义(P＜0.05)。3组间两两比较采用q检验，结果:与治疗前组比较，经治疗达到正常甲状腺功能状态后组、对照组两组NT-proBNP、RHR、FT3、FT4均降低，两组TSH均较治疗前组升高(P＜0.05)；治疗后组与对照组比较，两组间NT-proBNP、RHR、FT3、FT4及TSH各指标差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 GD患者治疗前后与对照组相关指标比较

2.3 NT-proBNP与FT3、FT4、TSH及RHR变化值的相关性

NT-proBNP与FT3和FT4呈正相关，NT-proBNP与TSH和RHR无相关，结果见表3。NT-proBNP与FT3和FT4变化值相关的散点图见附图。

表3 NT-proBNP与FT3、FT4、TSH及RHR变化值的相关性分析

附图 NT-proBNP与FT3、FT4的散点图

3 讨论

BNP和NT-proBNP同属利钠肽家族，均来源于心肌细胞并等摩尔释放入血，NT-proBNP因较BNP稳定且不受体位改变和日常活动的影响，现已广泛应用于心力衰竭患者的诊断、预后及疗效观察等方面[1]。除心力衰竭外，肾功能下降、房颤、肺疾病、β受体阻滞剂治疗等任何引起心室容量负荷增加、室壁张力增加或心肌损伤的因素均能引起血浆NT-proBNP水平升高[2]。甲状腺激素增多可直接或间接地刺激肾上腺能神经、改变左室负荷[3]，甲亢尚可导致心率增快、血管僵硬度增加及心肌细胞缺血/缺氧损伤[4]，以上途径均可能影响NT-proBNP分泌。对未合并心功能不全的亚临床甲亢及显性甲亢患者，文献报道其NT-proBNP可波动于110～165.9 ng/ml之间[5-6]，高于甲状腺功能正常人群，这与本研究结果相符。有解释认为，BNP/NT-proBNP可通过利钠、利尿、抑制RAAS系统和肾上腺素活性等作用拮抗甲亢时的高血容量负荷状态，在改善甲亢患者心室重构，延缓心肌肥大、阻止心肌细胞纤维化进程上发挥重要作用。

体外实验已证实，三碘甲腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)均可刺激体外培育的心室肌细胞和心房肌细胞分泌BNP，且呈现剂量相关，采取T3进行药物干预可能使BNP分泌明显增加。而在本研究中FT4与NT-proBNP相关性要高于FT3，MENAUT等[7]亦观察到甲亢小鼠在治疗前后其NT-proBNP变化仅与T4呈正相关性，HADZOVIC等[8]的结论则与之相反。因此，T3和T4各自对NT-proBNP分泌的影响尚待进一步研究加以证实。本研究提示经治疗后甲状腺功能恢复正常的GD患者其NT-proBNP与正常人群比较差异无统计学意义，这与KIM等[6]的研究结论一致。本研究中并未观察到心率变化与NT-proBNP的相关性，考虑可能与样本例数较少有关，另外有研究提示甲亢刺激NT-proBNP分泌是由于甲状腺激素对于心肌细胞的直接作用而并非其对心率增快的间接影响[9]。以上结果对临床的指导意义在于:为避免过多的甲状腺激素诱导的心肌细胞不可逆性损伤，建议对甲亢患者尽早实施干预。

SCHULTZ等[10]在亚临床甲亢患者中即观察到TSH与NT-proBNP之间呈负相关。本研究并未观察到TSH与NT-proBNP相关，究其原因可能在于:①由于TSH检测的局限性，其参考值下限为0.001 μu/ml，可能导致TSH数值分布范围过窄；②NT-proBNP对治疗的变化极为敏感，而TSH对治疗的反应相对迟缓，这也可能导致两者之间的相关性不明显。

由于血清NT-proBNP浓度受甲状腺功能状态的影响，由此认为:在采用NT-proBNP指标评价甲亢患者的心功能状况时，需充分考虑到甲状腺激素对其生物参考区间的影响，对初诊甲亢患者，应积极干预。