硫化氢信号机制和人类疾病

◎ 加拿大Laurentian大学科研副校长 王 睿

我想跟大家分享一种气体叫做硫化氢。硫化氢到底是什么呢？很多年前美国科学杂志邀请我写一篇文章来分享硫化氢，题目主题是《有毒气体但是可以挽救生命》，的确是相互矛盾，文章发表之后，当天晚上有人打电话——是来自东卡罗来纳州一个人，他给我发了一封邮件，他说：“尊敬的王博士，谢谢您的文章帮助我揭开了谜团，我的前妻她坐公共汽车的时候，她有一个问题，在我们家里用的是井水，她在坐汽车的时候，在她洗澡的时候，整个屋子里面都是不好的味道，她去世了。我不知道原因到底是什么，现在你的文章告诉我原因了，她是因为有一种恶臭味的气体把她杀死了，叫硫化氢。”他继续写到，“王博士，我希望你成为我的证人，我会起诉在我们家挖了这口井的公司。”我写了回信：“不好意思，我没有办法成为你的证人，但是我可以告诉你，这个气体如果确实起到了任何作用，并不是杀害你妻子生命，而是延长你妻子的生命。”

下面，我们开始进一步研究了解硫化氢。当前在硫化氢生物或者医药方面所引用最多的5篇论文当中有三篇都是来自于我们的实验室研究成果。如果要追根溯源要讲到一篇文章，这篇文章是有一些故事，可能我给大家阅读一下第一篇故事：当王睿看到他10岁的女儿在1998年从学校带回来复活节的鸡蛋，没有意识到这个鸡蛋会产生臭味，直到有一天回到家发现整个房间充满了恶臭味，因为其中一个鸡蛋坏掉了，破碎了，产生了硫化氢气味。这也是为什么我对这个问题产生了兴趣，并且展开了研究。

这是在2001年的时候发表的论文，当时是克隆了一种酶，把它叫做CSE，这样的酶主要是可以模拟硫化氢，可以在血管当中去使用，因为在身体组织当中包括呼吸道还有中枢神经系统都是会产生可以衡量的硫化氢。硫化氢其实由三种酶（CSE、CNPS、CSC）催化的。这样的气体到底在人体当中产生了怎么样的作用，我会给大家举一个例子。

在人的动脉没有受伤那一部分的情况，可以看到随着时间的推移，在受伤4个星期之后同时还产生了硫化氢之后，硫化氢起到了一种很重要的作用——它可以帮助我们去缓解增生的情况。所以，在这里可以看到在CSE挑出小鼠当中的情况，一个是有硫化氢，一个没有硫化氢在整个血管体系当中。人们可能得到一个结论，觉得硫化氢是一个非常有用的分子，它可以帮助我们去抑制不良影响，比如说我们觉得是不是可以直接用于抑制癌细胞呢，但是实际上并没有这么简单，因为，硫化氢在有一些细胞当中，比如说在内皮细胞中起到相反的作用，是促进了整个过程。

在KO细胞，KO细胞就是超出的细胞，进行比较发现它的作用是增强了，但是我们看一下B图，B图是一个模型，在CSE左边，跟右边是有所不同，因为一边是完全康复了，这是因为CSC没有被敲除，整个过程被延迟，我们发表这篇论文的时候非常有意思，在2008年的时候，科学杂志上面一有篇新的论文，在硫化氢科学医疗方面并没有特别大的进步。依然不知道到底是怎么样集成式的结果。

三个月之后，我们又发表了一篇论文，这篇论文依然是关于硫化氢对于血压的影响，这是两只老鼠，它们非常好奇，在这里想知道它们的血压是多少，我们经常说好奇害死猫，我觉得好奇也能杀死老鼠，所以看到他们是不是高血压，他们确实是高血压，我们看一下底部，WT小鼠在12个星期之后，他们的血压达到了110左右，HT小鼠大概是敲除了50%的基因，所达到的血压是120左右，KO小鼠血压更高了。

这个结果在科学上发表出来了，而且有58个国家都把我们论文主要观点放到他们科学头条当中去，包括在加拿大有一页报纸上面专门讲到了，科学家发现放屁的臭气可以帮助我们预防高血压。而且他们还邀请读者做点评，后来我也看到了读者的留言，有些非常有意思，这是其中一位读者的留言，他说“既然臭屁的气可以帮助我们预防高血压，那现在我的妻子不会再抱怨我在她身边了。”可以想象到这个先生经常放屁。

这篇文章发表之后，有一些人他们拒绝捡垃圾，整个城市都是臭味熏天，臭气有利于健康的话？何必捡垃圾呢？让大马路臭下去。是不是可以帮助我们降低血压呢？

在CSC已经敲除的小鼠中，CSE消失了，与此同时，也可以看到尤其是与（OT）相比，WT小鼠CSE整个血管是放松了，而且它的血压也是下降了。

结论是什么呢？在我们身体中，当然是有硫化氢，我们把它叫做（EDF），它可以帮助我们放松。我们认为，硫化氢在内皮细胞产生（NIS），它可以帮助我们抑制KCE渠道，帮助我们让整个血压降低。

下面，再来看一下另外一个领域，ATP到底怎么样影响人类，这里可以看到蛋白质可以识别到CSC，当血压下降的时候，会在区域里聚合，HSP将会捕捉到CSE，而且把CSE放到上面，就会促进CSE到内脾的转移。

因为CSE蛋白质它是三维结构的，必须首先要去切断，然后你要把它的序列剪断，在完成整个穿透过程过后，它就变成全功能CSP的模式。当CSE已经透过了细胞膜之后，在这其中我们该可以看到，可以使用它作为一种助剂生产ATP。

在这里，我们可以看到，有氧气过程当中，硫化氢其实可以帮助我们减少ATP的水平，但是在没有氧气情况之下，它会减少ATP。

接下来还要给大家介绍，每个人都会感兴趣的话题，硫化氢与长寿之前的关系。我觉得我们所有人或者至少在座一些人，都希望能够活的越久越好，在中国经常说向天再借500年。我们到底怎么样实现这一点呢？这其实是非常有名的中国和尚唐三藏，传说吃了他的肉可以长生不老。在中国，我们也经常讲到像一些电影明星他们做了美容手术之后，整形手术之后看上去长生不老了，看着永驻青春了。我们去思考到底怎么样可以长寿，研究了不同的动物他们的寿命，我们去看看到底是不是可以给人类的长寿提供一些借鉴之处。

在过去三年当中，我与哈佛大学合作，还与自己的团队一起发表了三篇论文，在这里展现了三份论文中一些核心的点，看看硫化氢与长寿之间的关系。我们控制膳食寻求长寿，但是我们控制膳食的时候，主要是减少对于硫化物的摄取，CSE所展示的部分，它对于CPS其实没有影响的，一旦我们控制膳食的话，硫化氢产生就会增加，尤其是在肺部硫化氢产生就会增加。通过在小鼠身上的研究表明，如果说有一个完全的节食，还有跟30%膳食控制的话，硫化氢将会有海量的差异，一个是从果蝇来看，一个是从大象来看。从果蝇和虫子之间进行对比，发现两者之间的结果比较类似。看一下EFHG他们显示出生命的延长。

这进一步证明了长寿实际上是和荷尔蒙和之前所说的这些激素有关。氨基酸的限制可以能够带来人体的变化，这样的话会最终实现人体生命的延长。在顶部是人的细胞HUVEC，看到这种细胞的变化，可以知道通过氨基酸的限制可以增加其他物质，通过PAG的CSC抑制剂可以带来硫化氢含量的减少和限制。