慢性心力衰竭患者血清SIRT1水平变化及其对预后评估的价值

鄢晓丽，高电萨，龙梦云，罗仕兰

(1 重庆医科大学附属第一医院，重庆400016；2 重庆医科大学附属第二医院)

慢性心力衰竭(CHF)是各种器质性心脏病的终末期表现，发病率为2%～3%，且其发病率随着年龄增加逐渐升高[1～3]。尽管近年来对CHF的治疗取得较大进展，但仍有约50%患者于4年内死亡[4，5]。近年随着对CHF病理生理机制研究的不断深入，学者们发现了多种评估患者预后的指标，如左心室射血分数(LVEF)、N末端B型钠尿肽原(NT-proBNP)，但其对患者病情和预后判断的准确性存在诸多不足[6]。沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1)是第三类组蛋白去乙酰化酶Sirtuins家族的重要成员，是一种NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶。研究证实，SIRT1在心血管疾病、代谢紊乱、神经系统退变等衰老相关疾病的发生、发展过程中具有重要作用[7，8]。近年研究发现，SIRT1与CHF关系密切[9～11]。本研究探讨血清SIRT1水平评估CHF患者预后的价值。现分析结果并报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2014年1月～2015年6月重庆医科大学附属第一医院和重庆医科大学附属第二医院收治的CHF患者136例(CHF组)，男77例、女59例，年龄(70.7±10.1)岁；根据美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级分为NYHA Ⅱ级58例[男33例、女25例，年龄(69.9±9.7)岁]、NYHA Ⅲ级49例[男28例、女21例，年龄(71.1±11.1)岁]、NYHA Ⅳ级29例[男16例、女13例，年龄(70.5±10.5)岁]。纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》中关于CHF的诊断标准[12]；②年龄≥60岁；③NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；④首次因CHF入院接受治疗。排除标准：①合并先天性心脏病者；②心力衰竭病因不明者；③罹患恶性肿瘤、原发性肺部疾病、免疫缺陷性疾病、急性心肌梗死、严重肝肾功能不全等疾病者；④随访期间因恶性肿瘤、脑血管意外、交通事故等非心血管原因死亡者；⑤失访者。选择同期在重庆医科大学附属第一医院体检的健康者50例(对照组)，男30例、女20例，年龄(69.7±12.2)岁。两组性别、年龄具有可比性，CHF组不同心功能分级者性别、年龄亦具有可比性。本研究经重庆医科大学附属第一医院和重庆医科大学附属第二医院医学伦理委员会批准，患者或其家属均知情同意。

1.2 相关指标观察

1.2.1 血清SIRT1、NT-proBNP水平 CHF组于入院24 h内，对照组于体检日，采集肘静脉血5 mL，置于EDTA抗凝管中，3 000 r/min离心10 min，留取上清液，-80 ℃保存。采用ELISA法检测血清SIRT1、NT-proBNP。所有操作严格按试剂盒说明进行。

1.2.2 左心室舒张末期内径(LVEDD)、LVEF CHF组于入院24 h内，对照组于体检日，患者取左侧卧位，采用Vivid7彩色多普勒超声诊断仪(探头频率2.5 MHz)，以美国超声心动图学会推荐的标准测量LVEDD，以改良Simpson法测量LVEF。

1.2.3 死亡情况 对所有CHF患者以电话、门诊或住院的方式随访2年，统计因CHF死亡情况。

2 结果

2.1 两组血清SIRT1、NT-proBNP水平及LVEF、LVEDD比较 见表1。

2.2 CHF患者血清SIRT1水平与血清NT-proBNP水平及LVEF、LVEDD的关系 Spearman相关分析显示，CHF患者血清SIRT1水平与血清NT-proBNP水平及LVEDD呈负相关关系(r分别为-0.78、-0.62，P均<0.05)，与LVEF呈正相关关系(r=0.71，P<0.05)。

2.3 血清SIRT1预测CHF患者预后的价值 随访2年结束，CHF患者死亡45例。死亡者与存活者血清SIRT1水平分别为(519.4±87.1)、(1 215.1±93.2)pg/mL，二者比较P<0.05。ROC曲线分析显示，血清SIRT1预测CHF患者死亡的曲线下面积为0.740(95%CI：0.696～0.784，P<0.05)，cut off值为947.1 pg/mL，此时其预测患者死亡的敏感性、特异性分别为84.7%、80.4%。

表1 两组血清SIRT1、NT-proBNP水平及LVEF、LVEDD比较

3 讨论

已有研究证实，LVEF降低、血清NT-proBNP水平升高等是CHF患者病死率增加的独立危险因素[6，13]。大部分CHF患者可出现左心室收缩功能改变，LVEDD增大，LVEF降低。但有部分CHF患者LVEF正常，这部分患者被称为LVEF正常性心力衰竭患者[14,15]。因此，单独使用LVEF评估CHF患者预后结果并不可靠。NT-proBNP是由心室分泌的一种激素类多肽。近年研究发现，血清NT-proBNP水平变化能够反映心脏功能状态，可用于预测CHF患者预后；血清NT-proBNP水平越高，CHF患者预后越差，其预测准确性明显高于LVEF和NYHA心功能分级，但其水平易受年龄、性别、BMI等非心源性因素或体内代谢等因素影响[16～19]，故其预测CHF患者预后亦有一定局限性。

SIRT1是第三类组蛋白去乙酰化酶Sirtuins家族的重要成员，在哺乳动物心脏组织中高表达，可通过乙酰化组蛋白和非组蛋白调节多种细胞功能，如氧化应激、能量代谢、细胞内钙离子调控、细胞自噬及细胞凋亡等[6，7]。近年研究发现，SIRT1与心力衰竭关系密切[9～11]。SIRT1可通过HIF-2α上调线粒体锰超氧化物歧化酶表达而发挥心肌保护作用[20]。Hariharan等[21]研究发现，SIRT1在维持心肌细胞自噬中发挥重要作用。SIRT1还可调节p53活性，抑制心肌细胞凋亡，继而保护心肌细胞[22]。Tanno等[23]研究发现，应用SIRT1活化剂白藜芦醇能够明显改善CHF大鼠心功能。本研究结果显示，与对照组比较，CHF组血清SIRT1水平明显降低，且CHF患者NYHA心功能分级越差其水平越低，与Lu等[10]报道一致，提示血清SIRT1可作为CHF诊断及病情判断的指标。进一步研究发现，CHF患者血清SIRT1水平与血清NT-proBNP水平及LVEDD均呈明显负相关关系，而与LVEF呈明显正相关关系，提示血清SIRT1与CHF患者心功能状态密切相关。本研究结果还发现，死亡者血清SIRT1水平明显低于存活者；血清SIRT1预测CHF患者死亡的敏感性、特异性均大于80%，提示血清SIRT1可用于预测CHF患者预后。

综上所述，CHF患者血清SIRT1水平明显降低，且心功能分级越差其水平越低；血清SIRT1水平有助于预测CHF患者预后。但由于本研究样本量较少，其结果可能存在一定偏倚，尚需大规模临床研究验证。