渝西地区幽门螺杆菌流行病学调查及耐药状况临床研究

周 钢

（重庆市江津区中心医院消化内科，重庆 402260）

幽门螺杆菌（HP）被认为是慢性活动性胃炎、消化性溃疡和胃黏膜相关淋巴瘤的主要病因，并被世界卫生组织（WHO）正式列为胃癌的第一类致癌因子。传统治疗HP的经典方法为以质子泵抑制剂（PPI）或铋剂为基础联合2种抗生素的三联7 d疗法，曾因其HP根除率高、不良反应少、依从性好等特点而被全球引为首选方案，常用抗生素包括克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。但因抗生素滥用情况严重，HP耐药情况日趋严重，传统三联疗法的有效率已降至 80.00% 以下［1－2］。研究发现，根除HP的首次治疗成功率非常关键，因为随着治疗次数的增加，HP的根除率会逐步下降［3］。HP耐药率存在地区差异，主要与不规范使用抗生素有关，因此，明确当地的HP感染率及对抗生素的耐药状况，对于指导正确使用抗生素抗HP与防止HP耐药具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：4周内未使用质子泵抑制剂、H2－受体拮抗剂、铋剂及抗生素；首次接受根除HP治疗。

排除标准：相关药物过敏史；消化道大出血和幽门梗阻、穿孔等并发症；消化道手术史；严重心、肺、肝、肾功能不全；哺乳期及妊娠期；胃黏膜重度异型增生或病理疑有恶变。

病例选择与分组：回顾性分析重庆市江津区、永川区、合川区、铜梁区、璧山县（现璧山区）、潼南县（现潼南区）等渝西地区2012年至2016年共1 000例门诊患者的14C－尿素呼气试验结果。其中男546例，女454例；患者平均年龄 38.7岁，15～39岁 378例，40～59岁453例，60岁以上179例；经内镜诊断慢性非萎缩性胃炎221例，慢性胃炎伴糜烂145例，胃溃疡126例，十二指肠球部溃疡160例；150例HP菌株均为我院门诊患者胃镜活检标本培养所得。选取其中400例患者，随机分为4组，每组100例，分别口服标准剂量雷贝拉唑＋阿莫西林＋克拉霉素、雷贝拉唑＋克拉霉素＋甲硝唑、雷贝拉唑＋阿莫西林＋左氧氟沙星、雷贝拉唑＋阿莫西林＋呋喃唑酮，每日2次，疗程10 d。

1.2 方法

14C－尿素呼气试验：应用HUBT－01型幽门螺杆菌测试仪进行14C－尿素呼气试验。患者检查前禁食或进食2 h后，吞服14C－尿素胶囊，静坐25 min，开启CO2集气剂1瓶，插入气体导管吹气直至颜色变为无色，在吸收剂瓶中加入4.5 mL稀释闪烁液，将待测样品瓶放入测量室，按测量键开始测量。判定值（UBT）＞100 dpm／mmol为阳性。

HP培养和检测：胃镜下夹取患者两块胃窦部黏膜，一起做快速尿素酶试验，如为强阳性，则将另一块置于HP转送液中。将标本涂于加有抗生素添加剂的布氏肉汤血平板上，在 5%O2，5%H2，10%CO2，80%N2的混合气体中，37℃培养3 d。若培养基上长出无色透明、针尖大小、似露滴的菌落，则行革兰染色镜检和快速尿素酶试验，全部符合标准者，确定为HP。置脱纤维灭菌羊血中，－80℃保存。

药敏试验：生理盐水制备菌悬液，麦氏比浊为5个浊度（相当于 1.5 ×109cfu ／mL），吸取 90 μL 菌悬液涂布于90 mm哥伦比亚琼脂培养皿，将甲硝唑（5 μg）、克拉霉素（15 μg）、阿莫西林（5 μg）、呋喃唑酮（15 μg）及左氧氟沙星（5 μg）标准药敏纸片（美国Oxid公司）贴在培养基表面，微需氧环境（5%O2及10%CO2）37℃恒温培养72 h后测量抑菌圈大小。耐药判断标准见表1。

疗效判定标准：患者停药4周后复查14C－尿素呼气试验，阴性方为根除治疗成功。对于前2种方案治疗失败者，随机应用后2种方案予以补救治疗。

表1 幽门螺杆菌耐药判断标准

1.3 统计学处理

采用SPSS 13.0统计学软件分析，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表 2。耐药率克拉霉素为 21.33%（32／150），甲硝唑为 54.00% （81 ／150），阿莫西林为 2.00%（3 ／150），左氧氟沙星为 4.00%（6 ／150），呋喃唑酮为 0（0／52）。雷贝拉唑＋阿莫西林＋克拉霉素与雷贝拉唑＋克拉霉素＋甲硝唑对HP首次治疗根除率分别为78.00%与52.00%，低于80.00%。雷贝拉唑＋阿莫西林＋左氧氟沙星与雷贝拉唑＋阿莫西林＋呋喃唑酮对HP首次治疗根除率分别为92.00%与95.00%。对于克拉霉素与甲硝唑治疗失败的患者，使用上述2种方案HP根除率分别为85.00%与90.00%。

表2 HP感染基本情况

3 讨论

全球约50%的人群已感染HP，中国作为感染率较高的国家，各地人口感染率差异较大［4］。渝西地区地形以丘陵为主，自然资源较丰富，但人均占有量相对较少，经济发展基础条件较好，人口约1000万，占重庆市的1／3。本研究显示，该地区自然人群HP总感染率为54.60%，为HP感染高发区，男性感染率明显高于女性，考虑可能与男性吸烟、在外用餐机会多、卫生习惯差有关。

研究显示，该地区各年龄段HP感染率均较高，说明HP对于各年龄段人群均普遍易感，且一旦感染，难以自然清除。40～59岁年龄段为HP感染的高峰段，因此应加强对该类人群的HP筛查与防治。60岁起HP感染率有所回落，可能与该类人群健康意识增强、饮食习惯改善、药物应用增多等因素有关。

目前，消化性溃疡、慢性胃炎伴胃黏膜糜烂已被列为需要根除HP的适应证。本研究结果显示，慢性胃炎患者与普通人群HP感染率相似，而慢性胃炎伴糜烂、胃溃疡、十二指肠球部溃疡患者HP感染率呈明显递增趋势，说明该三类疾病的发生与HP感染相关，但程度不同。HP感染应是十二指肠球部溃疡发生的主要病因，而胃溃疡、慢性胃炎伴糜烂的发生更具多因性。

HP耐药已成为全球性问题，随着耐药菌的产生，标准三联疗法（PPI＋克拉霉素＋阿莫西林或PPI＋克拉霉素＋甲硝唑）根除率已低于80%［5－7］，其主要原因考虑为抗生素耐药。甲硝唑与克拉霉素是三联疗法中的一线用药，但近年来出现了严重的耐药情况。HP对甲硝唑的耐药是全球性的，并呈迅速上升趋势，成人为10% ～50%，发展中国家为77%～95%，我国甲硝唑的耐药率为60% ～70%［8－9］。克拉霉素是新一代大环内酯类药物，早期资料显示其耐药率低（不超过10%），但随着该药的广泛使用，其耐药率也逐年上升，对克拉霉素的耐药率欧洲国家为 0～28.3%［10］，亚洲国家从 1987年的 0上升到 2001 年的 22.1%［11－12］。我国的情况与世界其他国家类似，耐药率也呈逐年升高趋势，其中对克拉霉素的耐药率由 1995 年的 0 上升到 20% ～ 38%［8－9，13］。

有研究发现，HP的根除应尽量在第1次治疗时取得成功，复治者的根除率会随着治疗次数的增加而逐渐下降［3］。因此，首次治疗方案应选用耐药率低且治疗失败后不易产生耐药的抗生素。

本研究结果显示，渝西地区克拉霉素耐药率为21.15% （11 ／52，＞ 20% ），甲硝唑耐药率为 53.85%（＞40%），属于高耐药地区，已超过指南推荐使用的标准［14］。而本地区HP对阿莫西林、左氧氟沙星、呋喃唑酮的耐药率极低，尤其是呋喃唑酮尚未发现有HP菌株对其耐药。从治疗效果看，PPI＋阿莫西林＋克拉霉素与PPI＋克拉霉素＋甲硝唑对HP首次治疗根除率分别为78.00% 与 52.00% ，均低于 80.00% 。说明在该地区选用甲硝唑与克拉霉素，作为首次治疗方案抗生素用药治疗失败率高，且易产生耐药菌。因此，在首次治疗HP时应尽量避免使用甲硝唑与克拉霉素，原则上不应重复应用。PPI＋阿莫西林＋左氧氟沙星与PPI＋阿莫西林＋呋喃唑酮对HP首次治疗根除率分别为92.00%与95.00%，达到了理想的效果。对于克拉霉素与甲硝唑治疗失败的患者，使用上述2种方案也显现出了良好的疗效，根除率分别为85.00%与90.00%。

综上所述，渝西地区为HP感染高发地区，以中年患者为高峰人群，应加强对该人群的宣传教育和防治，且该地区对甲硝唑、克拉霉素耐药率极高，属于高耐药地区，标准的三联疗法已不适合作为该地区首次根除HP的治疗方案。阿莫西林、左氧氟沙星、呋喃唑酮可作为根除HP的优选用药。