D⁃二聚体对子痫前期患者产后出血的预测价值

甄妙平 张民乐 张淑芬

江门恩平市人民医院（广东江门 529400）

子痫前期是妊娠期特发的疾病。SIBAI等［1］报道子痫前期的发病率为6%～8%，系导致孕产妇病死率升高的主要原因［2］，产后出血是子痫前期患者的严重并发症，其发病率占分娩总数2%～3%［3］。如何准确预测产后出血量，并加以针对性的预防是学界一直以来致力于研究的方向，但截至目前仍进展不大，没有找到一种预测价值高的指标。D⁃二聚体是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下光解产生的一种特异性产物，是诊断体内高凝至继发性高纤溶的特异和敏感检测指标［4］，其含量增高，反映继发性纤溶活性的增强。D⁃二聚体的出现，直接表明体内有血栓形成，又有纤维蛋白溶解过程［5］。近年来，尽管对子痫前期患者血浆D⁃二聚体水平的研究不少，但使用前瞻性的方法，通过对患者血浆D⁃二聚体进行定量检测，计量其产后失血量，对子痫前期患者产后出血的风险进行预测的研究较少。妊娠妇女往往处于高凝状态，各种因素作用下诱发子痫前期，异常的高凝状态可继发血栓的清除，而使体内D⁃二聚体明显增高，由于凝血因子的大量消耗，影响了产后凝血功能，从而大大增加了产后出血的风险。国内外相关研究也发现子痫前期患者血浆D⁃二聚体水平明显高于正常孕妇，提示D⁃二聚体与子痫、凝血功能可能有相关性，但对其并无定量研究。本研究采用前瞻性的研究方法，拟定量检测子痫前期患者血浆D⁃二聚体含量，准确计量其产后失血量，并进行分析，为预测子痫前期患者产后出血提供科学、实用、可靠的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用前瞻性的方法，选取2015年5月至2017年5月在本院住院的孕晚期子痫前期患者作为研究对象，共80例。平均年龄（27.78±3.41）岁，孕周36～41周，按人民卫生出版社妇产科学（第8版）疾病诊断标准［6］，分为重度子痫前期组（n=40），轻度子痫前期组（n=40）。具体诊断标准如下：（1）轻度子痫前期：①收缩压≥140 mmHg，和（或）舒张压≥90 mmHg，尿蛋白尿≥300 mg/24 h或随机蛋白尿检测为阳性；（2）重度子痫前期：①收缩压≥160 mmHg和（或）舒张压≥110 mmHg；尿蛋白≥5 000 mg/24 h或随机蛋白尿检测为强阳性；②脑神经症状持续存在并加重；③持续上腹部疼痛；④血清AST显著升高，Cr＞106 μmol/L；⑤可同时出现低蛋白血症、胸腔或腹腔积液，心力衰竭、肺水肿；羊水过少；血液系统指标异常等表现。同时选取同期住院并行剖宫产的晚孕期妇女为对照组（n=40），平均年龄（27.58±3.24）岁，孕周36～41周。纳入标准：（1）所有患者均行剖宫产；（2）符合上述诊断标准；（3）既往无肝肾功能不全、肿瘤、血液系统、心脑血管、呼吸、内分泌系统功能异常史；（4）近3个月内无感染、创伤、手术史。排除标准：（1）1个月内有抗凝药物服用或注射史；（2）其他原因导致的不能纳入研究者。三组一般资料经统计分析后，符合正态分布，组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法三组研究对象分别于剖腹产术前1 d空腹抽取肘静脉血2 mL，放于有枸橼酸钠的抗凝管中，3 000 r/min离心10 min，分离并收集血浆500 μL，保存在试管中，采用免疫比浊法测定D⁃二聚体含量，诊断标准参考值：0～0.55 mg/L，＞0.55 mg/L为异常［7］。试剂盒由日本Syxmex公司提供，凝血仪为CA6000。产后失血量采用收集法，面积法和称重法严格计量。用吸引器收集术中出血量于有刻度的收集瓶内，测量纱布渗透不滴血，以10 cm×10 cm为10 mL计算失血量，产后24 h出血采用产妇纸收集，用称重法计算失血量，最后累计24 h出血量。＜500 mL为轻度失血，＞500而＜1 000 mL为中度失血，＞ 1 000 mL为重度失血［8］。

1.3 统计学方法所有数据均采用SPSS 19.0统计软件进行分析，可信区间（CI）可信度视为95%，计量资料以x±s表示，组间比较用t检验或单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。出血量和D⁃二聚体水平的相关性采用Pearson相关性分析。产后出血诊断效率分析与评价采用ROC曲线。当不同切割点的灵敏度与特异度线相交时，即为临床诊断的最佳阳性临界值。

2 结果

2.1 三组血清D⁃二聚体含量和产后出血量比较重度子痫前期组血清D⁃二聚体含量高于轻度子痫前期组，而轻度组又明显高于正常对照组（P＜0.05），差异具有统计学意义。见表1。

表1 三组血清D-二聚体含量比较Tab.1 Comparison of serum D⁃dimer levels in the three groups ± s

表1 三组血清D-二聚体含量比较Tab.1 Comparison of serum D⁃dimer levels in the three groups ± s

注：#，正常组和轻度组对比，组间差异有统计学意义（t=25.156，P=0.000）；*，轻度组与重度组相比，组间差异有统计学意义（t=48.145，P=0.000）；※，正常组与重度组相比，组间差异有统计学意义（t=75.629，P=0.000）；＆，正常组和轻度组对比，组间差异有统计学意义（t=61.851，P=0.000）；◎，轻度组与重度组相比，组间差异有统计学意义（t=64.201，P=0.000）；$，正常组与重度组相比，组间差异有统计学意义（t=120.733，P=0.000）

组别正常对照组轻度子痫前期组重度子痫前期组F值P值例数40 40 40 D⁃二聚体（μg/mL）（1）107.12±11.02#180.26±14.72*354.22±17.48※2.330 0.001产后出血量（mL）（2）244.13±20.26＆627.33±33.54◎1 206.62±46.17$F值（2）4.292 P值0.000

2.2 血清D⁃二聚体含量与产后出血量的相关性分析子痫前期患者产后出血量随血清D⁃二聚体含量随着子痫严重度增加而增加，二者呈显著正相关（r=0.916）。见图1。

2.2 产前D⁃二聚体检测对妊娠子痫前期孕产妇产后出血的预测意义见图2。图2为ROC曲线，曲线下面积为0.775 4，95%CI为 0.693 5～0.880 2。对应的最佳切割点为D⁃二聚体取值：893.55 mg/mL。

3 讨论

图1 血清D⁃二聚体含量与产后出血量的相关性Fig.1 Correlation of serum D⁃dimer content with postpartum hemorrhage

图2 D⁃二聚体检测对妊娠子痫前期孕产妇产后出血的ROC曲线Fig.2 ROC curve of D⁃dimer for prenatal and postpartum hemorrhage in preeclampsia

子痫前期是一种妊娠与血压升高并存的妊娠期并发症，是妊娠期特发的疾病。目前对子痫前期病因的研究尚不深入，也不确切。但越来越多的研究均表明，子痫前期与内皮细胞损伤、炎症反应和凝血功能异常关系密切［9］。正常生理状态下孕妇血液中凝血和抗凝系统处于动态平衡之中，而在妊娠高血压及子痫前期患者中，由于血液粘滞度、血流动力学的变化，凝血与抗凝系统的动态平衡遭到破坏，使凝血系统功能发生异常，从而导致产后大出血，严重时危及生命。研究发现D⁃二聚体是能准确反映凝血酶以及纤溶酶形成的重要指标［10］。与PLT、Hb、Fbg等常用指标相比，D⁃二聚体对继发性纤溶亢进的敏感性更高。D⁃二聚体最早应用于DIC的诊断中，DIC患者呈现血液高凝状态和继发性纤溶亢进，继而推广到临床诊断其他疾病中。

本研究结果提示，产前1 d行D⁃二聚体检测表明，正常组、轻度子痫前期和重度子痫前期组D⁃二聚体水平逐渐升高，而从产后出血量的统计中也发现，其随子痫严重程度的升高而逐渐加重，两者呈正相关关系。研究结果表明子痫严重度越高，越容易出现小血管痉挛、血管内皮细胞损伤、局部缺血等情况，从而导致产后凝血系统功能障碍，刺激继发性纤溶系统，导致大出血［11］。同时，子痫前期患者生理功能异于常人，胎盘缺血、缺氧、炎症反应，滋养细胞异常侵蚀等较易出现，导致毛细血管内皮细胞损伤，全身及胎盘毛细血管通透性增高，微血栓形成，血液处于高凝及纤溶亢进状态，导致D⁃二聚体升高，因此D⁃二聚体可作为判断子痫前期病情严重程度的重要依据之一。本研究结果提示，妊娠期子痫级别与D⁃二聚体水平呈正相关关系，而D⁃二聚体和产后出血量也呈正相关关系，据此可以认为D⁃二聚体、子痫程度和产后出血量三者具有一定的正相关关系。Pinheiro MB采用Meta分析［12］研究D⁃二聚体在子前期患者中的表达，发现其水平明显升高，且与妊娠时期具有正相关，妊娠越到晚期水平越高。这与本研究结果有相似之处。为了进一步验证诊断结果的可信性，本研究同时采用ROC曲线考察诊断的效能。ROC曲线的优点在于，其准确性不受检查群体发病率的影响，且ROC曲线不固定分类界值，允许中间状态存在，使用截断点确定临界值更符合临床流行病学研究要求，因此其结论更为真实可靠［13⁃14］。这是本研究的另一创新之处。此外，目前临床研究中明确D⁃二聚体截断值的文献甚少。本研究得出D⁃二聚体值（893.55 mg/mL）作为预测子痫前期产妇产后出血的最佳临界值，此时95%CI可达0.693 5～0.880 2。这表明临床在术前1 d内检测D⁃二聚体定量值，可较好地评估患者血栓前状态与继发性纤溶亢进，预测孕妇产后出血的风险，对临床具有重要的指导意义［15⁃16］。但本研究只采用D⁃二聚体作为检测指标，显得较为单一，还需要大力提升实验室检测能力；再者由于本研究纳入对象例数有限，还需要大样本多中心数据以对实验结果进行进一步的论证与支持。这是本研究的不足，也是下一步的工作方向。

综上所述，产前血清D⁃二聚体含量检测对预测子痫前期患者产后出血具有重要的诊断价值，其灵敏度和特异度均较高。产前通过血清D⁃二聚体的检测，能有效指导临床对产后出血风险进行预测，及时采取相应措施进行干预治疗，从而降低产后出血的发生，降低孕产妇的病死率。