杂合肾脏替代治疗脓毒症合并急性肾损伤3期患者的疗效

李旭 阿丽娅 梁彦平 刘加明

石河子市人民医院 1肾病内科，2急救中心（新疆石河子 832000）

脓毒症是指因感染引起宿主反应失调而导致危及生命的器官功能障碍［1］，住院病死率高达33.5%［2］。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是指各种原因导致的肾功能在短期内急剧下降的临床综合征。在重症监护病房，约50%的患者AKI的病因为脓毒症［3］。改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDI⁃GO）指南［4］将AKI从轻到重分为1、2、3期。严重的AKI由于肾功能的下降，造成水负荷过重、电解质紊乱、酸中毒、毒素蓄积等，需要肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）。本研究选择杂合肾脏替代治疗模式（连续性血液透析滤过+血液灌流）治疗脓毒症合并AKI 3期患者，观察患者28天病死率以及影响患者死亡的因素。现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究为单中心、前瞻性、随机对照研究。所有患者均来自于2016年1月至2017年9月在新疆石河子市人民医院住院的脓毒症患者。入组标准：（1）明确诊断脓毒症［5］；（2）AKI 3期，KDIGO指南［4］推荐标准：血清肌酐升高达基础值（入组前7 d内的血清肌酐值）的3倍或升高达≥353.6 μmol/L、尿量＜0.3 mL/（kg·h）超过24 h或无尿超过12h；（3）年龄≥ 18周岁；（4）已取得患者或其家属知情同意。

排除标准：（1）已经进入肾脏替代治疗的患者；（2）无法提供基础血肌酐值的患者，慢性肾脏病患者估算小球滤过率＜30 mL/（min·1.73 m2），孤立肾，单侧肾切除、单侧肾动脉栓塞术后，急性肾损伤的病因为肾小球肾炎、间质性肾炎、血管炎、肾后梗阻、狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、溶血性尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜；（3）有紧急肾脏替代治疗的指征，如血钾＞6.5 mmol/L并有相应的心电图改变、代谢性酸中毒pH＜7.15、急性肺水肿经利尿剂治疗无效、尿素氮超过40 mmol/L；（4）确诊或怀疑已经怀孕；（5）预期24 h内将死亡的患者；（6）患有恶性肿瘤，肾移植，长期使用免疫抑制剂或免疫功能缺陷性疾病；（7）脑卒中后遗症卧床超过6个月；痴呆患者；（8）肝硬化、肝肾综合征；（9）有明显的出血倾向或活动性出血患者；（10）外科手术后急性肾损伤，预计需要外科手术的患者。

按入组标准及排除标准筛选合格的患者后，按区组随机分组方法1∶1随机进入观察组、对照组。

本研究符合医学伦理学标准，经我院医学伦理学委员会批准，所有治疗均取得患者或其家属的知情同意。

1.2 治疗方法所有的患者均按照指南建议［1，6］，根据病情给予液体复苏、治疗感染、血管活性药物、机械通气、营养支持、预防应激性溃疡、碳酸氢钠等。

杂合肾脏替代治疗方法如下：留置双腔深静脉导管（股静脉或颈内静脉），给予连续性静-静脉血液透析滤过（continuous venovenous hemodiafil⁃tration，CVVHDF）联合血液灌流模式治疗。使用AsahiKASEI PLASAUTOΣ连续性肾脏替代治疗装置，REXEEDTM⁃18AC滤器（聚砜膜，膜面积1.8 m2），灌流器采用佛山市博新生物科技有限公司生产的MG350。采用低分子肝素抗凝，血流量150～250 mL/min、置换液流量25 mL/（kg·h）、前稀释法，透析液与置换液采用相同剂量及相同配方，治疗过程中每2 h复查血气分析、血糖、电解质等指标，根据复查结果调整配方，单次治疗时间8 h、超滤量根据患者病情。首先给予CVVHDF联合HP治疗2 h，而后去除灌流器，继续行CVVHDF治疗6 h。每天治疗1次，当患者24 h自然尿量（不使用利尿剂）超过1 000 mL时，停止肾脏替代治疗。

观察组患者在随机分组后8 h内予以杂合肾脏替代治疗。对照组患者在出现以下急诊指征时给予杂合肾脏替代治疗：血钾＞6.5 mmol/L并有相应的心电图改变、代谢性酸中毒pH＜7.15、急性肺水肿经利尿剂治疗无效、尿素氮超过40 mmol/L。

1.3 观察指标

1.3.1 主要指标入组后28 d内病死率。

1.3.2 次要指标（1）肾脏替代治疗相关指标：启动RRT时间（入组至启动RRT的时间）、RRT总治疗时间。（2）治疗7 d前后危重症评分：治疗前、治疗后7 d计算SOFA、APACHE Ⅱ评分。（3）治疗后7 d内血清炎症因子白细胞介素6（inter⁃leukin 6，IL⁃6）浓度：检测治疗前、治疗 24 h后、治疗48 h后、治疗后7天的血清白细胞介素6（interleukin 6，IL⁃6）。化学发光法测定IL⁃6，试剂盒由SIMENS公司提供，检测仪器为IMMU⁃LITE1000免疫分析仪（德国SIMENS公司）。（4）肾脏替代治疗相关不良事件：导管相关不良事件（穿刺部位出血、静脉血栓、感染）、体外循环和滤器内凝血。

1.4 统计学处理应用SPSS 22.0软件进行分析；计量资料中符合正态分布的以均数±标准差（x±s）表示，完全随机设计资料两组间比较采用独立样本t检验，组内配对设计资料采用配对样本t检验；重复测量资料采用重复测量的方差分析，组内多个样本均数的两两比较采用Bonferroni法；不符合正态分布的以中位数（四分位数）即M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann⁃WhitneyU检验；计数资料用百分数（%）表示，组间比较采用χ2检验；Ka⁃plan⁃Meier法绘制生存曲线，应用 Log⁃rank检验组间差异；P＜0.05认为有统计学差异。

2 结果

2.1 患者基本情况最终纳入69例患者作为研究对象，其中观察组35例，对照组34例。如表1所示，两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 观察组与对照组基线资料比较Tab.1 Baseline characteristics for the experimental group and the control group ±s

表1 观察组与对照组基线资料比较Tab.1 Baseline characteristics for the experimental group and the control group ±s

注：#表示χ2值，&表示校正χ2值，*表示t值；SOFA评分：贯器官衰竭评分；APACHEⅡ评分：急性生理及慢性健康评价Ⅱ评分；eGFR：估算肾小球滤过率（计算公式为基于血清肌酐和胱抑素C的CKD⁃EPI公式［21］）

项目性别（男/女，例）年龄（岁）体质量（kg）基础血清肌酐（μmol/L）感染部位肺部（例）其他（例）合并疾病糖尿病（例）高血压（例）慢性阻塞性肺疾病（例）冠心病（例）慢性心力衰竭（例）SOFA评分（分）APACHEⅡ评分（分）机械通气（例）静脉用升压药物（例）入组前24h尿量（mL）入组时血清肌酐（μmol/L）胱抑素C（mg/L）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］血清尿素氮（mmol/L）血清乳酸（mmol/L）血钾（mmol/L）动脉血碳酸氢盐（mmol/L）动脉血PH值观察组（n=35）18/17 66±7 69±10 93.1±6.9 31 4 10 14 20 7 6 10.6±3.9 21.1±2.7 30 31 461±117 308±20 2.56±0.05 17.3±1.9 23.1±2.8 6.38±2.83 4.30±0.60 20.70±1.39 7.29±0.03对照组（n=34）14/20 65±8 70±11 90.8±6.7 χ2/t值0.729#0.779*-0.487*1.394*0.002&P值0.393 0.439 0.628 0.168 0.963 29 5 8 1 1 22 5 5 9.9±3.0 20.1±2.6 27 30 476±105 302±18 2.55±0.05 17.4±2.0 22.8±2.3 6.50±3.08 4.27±0.57 20.63±1.83 7.28±0.03 0.227#0.437#0.414#0.336#0.076#0.786*1.480*0.477#0.000&-0.541*1.225*0.993*-0.277*0.583*-0.166*0.183*0.190*0.663*0.633 0.509 0.520 0.562 0.782 0.434 0.143 0.490 1.000 0.591 0.225 0.324 0.782 0.562 0.868 0.856 0.850 0.510

2.2 两组患者入组后28 d内病死率比较入组后28天内，所有患者均完成随访。观察组35例患者均接受了RRT，对照组22例患者达到了急诊指征并予以RRT。观察组死亡12例（34.3%）、对照组死亡12例（35.3%），差异无统计学意义（χ2=0.008，P=0.930）。对照组RRT亚组（n=22）死亡10例（病死率45.5%），对照组未做RRT亚组（n=12）死亡2例（病死率16.7%），与观察组比较差异无统计学意义（χ2=2.844，P=0.241）。如图1所示，应用Kaplan⁃Meier生存曲线及 Log⁃rank 检验显示两组28 d生存时间差异无统计学意义（P=0.855）。

图1 两组患者28 d累积生存率的Kaplan⁃Meier生存曲线Fig.1 Kaplan⁃Meier curves of the probability of survival within 28 days after study enrollment for the two group

2.3 肾脏替代治疗相关指标比较观察组启动RRT时间为入组后［4.6（4.4，5.2）］h，对照组RRT亚组启动RRT时间为入组后［41.7（34.9，51.1）］h，两组比较差异显著（Z=-6.320，P＜0.001）。

观察组患者入组后28 d内总RRT时间为［72（56，96）］h，对照组为［100（30，148）］h，两组比较差异无统计学意义（Z=-0.510，P=0.610）。

如表2所示，两组患者在启动RRT时相关指标比较，观察组启动治疗前动脉血碳酸氢盐、动脉血PH值、24 h尿量均高于对照组RRT亚组（P＜0.001），观察组血清肌酐、尿素氮、乳酸、钾离子浓度均低于对照组RRT亚组（P＜0.05）。

2.4 两组治疗后7 d SOFA评分及APACHEⅡ评分比较如表3所示，治疗前两组间SOFA评分及APACHEⅡ评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后7 d，SOFA评分比较，观察组较治疗前下降（t=9.877，P＜0.001），对照组较治疗前略有下降，但差异无统计学意义（t=1.625，P=0.116）；两组间比较差异无统计学意义（t=-1.619，P=0.111）。APACHEⅡ评分比较，观察组较治疗前下降（t=16.155，P＜0.001），对照组较治疗前略有下降，但差异无统计学意义（t=1.596，P=0.122）；组间比较，观察组低于对照组（t=-3.298，P=0.002）。

2.5 入组后7 d内炎症因子IL⁃6水平比较两组患者治疗7天前后IL⁃6比较。治疗前差异无统计学意义（t=0.557，P=0.579）。观察组治疗后均逐渐下降，治疗后7 d＜治疗后48 h＜治疗后24 h＜治疗前（P＜0.001）；对照组治疗后有升高趋势，治疗后48 h最高，治疗后7 d＜治疗前＜治疗后24 h＜治疗后48 h（P＜0.001）。组间比较，观察组低于对照组（F=7.360，P=0.009）。见图2。

表2 两组患者启动肾脏替代治疗时相关指标比较Tab.2 Patient Characteristics at the time of rrt initiation for the two group ±s

指标t值P值启动治疗前24 h尿量（mL）血清肌酐（μmol/L）血清尿素氮（mmol/L）血清乳酸（mmol/L）血钾（mmol/L）动脉血碳酸氢盐（mmol/L）动脉血pH值观察组（n=35）430±121 316±22 24.2±2.9 6.53±2.80 4.39±0.62 20.50±1.38 7.27±0.03对照组RRT亚组（n=22）210±69 435±79 35.8±5.8 8.27±3.41 5.11±0.96 17.88±1.86 7.22±0.04 8.714-6.910-8.790-2.095-3.119 6.090 5.857＜0.001＜0.001＜0.001 0.041 0.004＜0.001＜0.001

表3 入组后7 d内SOFA评分及APACHEⅡ评分比较Tab.3 SOFA score and apacheⅡscore within 7 days afterstudy enrollment for the two group ±s

表3 入组后7 d内SOFA评分及APACHEⅡ评分比较Tab.3 SOFA score and apacheⅡscore within 7 days afterstudy enrollment for the two group ±s

注：与治疗前比较，*P＜0.001；与对照组比较，△P＜0.05

项目治疗前治疗后7 d SOFA评分观察组10.6±3.9 6.5±4.0*对照组9.9±3.0 8.2±3.9 APACHEⅡ评分观察组21.1±2.7 16.4±2.1*△对照组20.1±2.6 18.8±3.4

图2 两组治疗7 d前后血清IL⁃6浓度比较Fig.2 Serum IL⁃6 concentration within 7 days after study enrollment for the two group

2.6 肾脏替代治疗相关不良事件比较两组患者导管留置时间比较，观察组为（12±5）d，对照组为（13±8）d，差异无统计学意义（t=-0.602，P=0.551）（见表4）。

如表4所示，两组患者导管相关不良事件（穿刺部位出血、静脉血栓、感染）、体外循环和滤器内凝血比较差异无统计学意义（Fisher确切概率1.000）。两组患者导管相关感染均为导管留置处局部皮肤感染，未出现导管相关血流感染。观察组3例、对照组2例滤器内凝血均发生在更换灌流器后，重新换用新的滤器后完成治疗时间。

表4 两组肾脏替代治疗相关不良事件比较Tab.4 RRT related adverse events for the two group 例

2.7 影响患者28 d死亡的多因素COX回归分析如表5所示。将患者的性别、年龄、体质量、感染部位、合并疾病、入组时相关指标（血清肌酐、胱抑素C、eGFR、尿素氮、血清乳酸、血钾、动脉血碳酸氢盐、动脉血PH值、SOFA评分、APACHEⅡ评分、IL⁃6）、入组前24 h尿量、是否RRT、RRT的早晚纳入预测28 d内死亡事件的COX回归模型，结果显示仅有体重、乳酸、治疗前SOFA评分纳入到COX回归模型中。较高的体质量是患者的保护性因素，而高乳酸、高SOFA评分是患者死亡的危险因素。见表5。

表5 患者28 d内死亡的多因素COX回归分析结果Tab.5 Multivariate COX regression analysis of 28 days all⁃cause mortality

3 讨论

AKI是脓毒症常见的并发症，而且AKI增加了脓毒症的死亡风险［8］。研究显示，随着AKI分期的加重，死亡风险逐渐升高，相对于AKI 1期，AKI 2期（OR=1.89，95%CI：1.53 ～ 2.32）、AKI 3期（OR=2.05，95%CI：1.54～2.74）死亡风险明显增加［9］。严重的AKI常常需要肾脏替代治疗（renal replace⁃ment therapy，RRT）。RRT可分为间断性与连续性，目前临床证据显示间断性RRT与连续性RRT治疗脓毒症的病死率差异无统计学意义，不过由于连续性RRT对血流动力学影响小，适用于重症患者［1］。本研究中约88%的患者需要使用静脉升压药物维持血压，因此选择了连续性RRT装置以减少对血流动力学的影响。血液灌流是另一种RRT方式，有研究显示血液灌流可降低脓毒症患者的ICU的病死率［10］，但由于血液灌流没有调节酸碱平衡紊乱、电解质紊乱及清除水负荷等作用，不宜单独用于合并严重AKI的脓毒症患者。

本课题使用的连续性血液透析滤过联合血液灌流的治疗方式，属于广义的杂合肾脏替代治疗范畴［11］。结果发现其并未显著降低脓毒症合并AKI 3期患者患者的28 d病死率，但这不能理解为AKI 3期患者不需要RRT，因为对照组有近65%的患者因达到了紧急指征接受了RRT可能对结果产生了干扰。本研究结果从一定程度上提示对于脓毒症合并AKI 3期患者，早期启动RRT不能降低28 d病死率，但是依据对照组那样出现紧急指征再实施RRT似乎有点晚了。本研究数据显示，对照组RRT亚组在启动RRT时，机体内环境明显较观察组差（尿酸、尿素氮水平更高，酸中毒更重，钾离子更高，乳酸水平更高）。28天病死率显示，对照组RRT亚组最高（45.5%），观察组居中（34.2%），对照组组未做RRT亚组最低（16.7%）。对照组RRT亚组病死率最高有可能是因为启动RRT的时机晚了。另外，本研究发现对照组部分患者未行RRT，其肾功能最终自行恢复，避免了RRT带来的痛苦及花费。因此，需要制定一套评价体系来精确识别患者是否需要、何时需要行RRT。PROWLE等［12］曾总结指出AKI患者可以分为以下四类：（1）不管何时给予RRT，患者都将死亡，不推荐给予RRT；（2）早期RRT可提高生存率，应该给予RRT；（3）在任何阶段给予RRT都能存活，尚不能明确RRT的时机；（4）不需要RRT也能存活的患者，不适合行RRT。但目前尚无良好的评价系统来区分以上四类人群。大数据分析也许能解决上述问题。

IL⁃6是一种炎症因子，既往研究显示其在脓毒症患者中明显升高，有可能作为脓毒症早期诊断的指标，并可用于预测28 d病死率［13］。但本研究结果显示IL⁃6并未纳入到预测28 d病死率的COX回归模型中，可能与杂合肾脏替代治疗清除了IL⁃6有关。SOFA评分、APACHEⅡ评分是评估危重患者病情的常用指标，其数值越高提示病情越重。脓毒症定义3.0版本［5］将SOFA评分作为诊断脓毒症的重要依据。王盛标等［14］研究显示SOFA评分预测脓毒症患者28 d病死率效能强于APACHEⅡ。本研究结果也显示，治疗前SOFA评分是预测28 d死亡的独立危险因子。尽管两组间治疗后1周SOFA评分比较差异无统计学意义，但观察组APACHEⅡ评分低于对照组，并且观察组此两项评分在1周后均较治疗前下降、对照组与治疗前比较差异无统计学意义，可以推断杂合肾脏替代治疗有减轻患者病情的作用。

乳酸是细胞无氧酵解的产物，血清乳酸升高是组织低灌注的标志。本研究结果显示，乳酸是28 d病死率的独立危险因子。VARIS等［15］研究提示“血清乳酸＞2 mmol/L超过72 h”是90 d病死率的独立危险因子。一项荟萃分析显示［16］早期目标乳酸清除率治疗可以降低严重脓毒症或脓毒性休克患者的28 d病死率。2016脓毒症治疗国际指南［1］也建议可用血清乳酸水平来指导复苏，使其恢复至正常水平。本研究显示较高的体质量是患者28 d死亡的独立保护因素，反过来讲，低体质量增加患者死亡风险。由于脓毒症患者处于高代谢状态，蛋白质-能量消耗大，是否存在较高的基础体重对于疾病的抗打击能力强，这是一个值得研究的问题。

综上所述，杂合肾脏替代治疗未能显著降低脓毒症合并AKI 3期患者的28 d病死率；杂合肾脏替代治疗可降低患者的SOFA评分、APACHEⅡ评分以及炎症因子IL⁃6的水平；较高的体质量可降低患者的死亡风险，而高乳酸水平、高SOFA评分增加患者的死亡风险。有必要探索一套评价体系来评估患者是否需要、何时需要行RRT。

本研究存在的问题有：（1）样本量少对统计分析有影响，一些结果如亚组间病死率、组间SOFA评分等从数值上差别较大，但无统计学意义；（2）随访时间较短，钱松赞等［17］指出目前多数研究多关注脓毒症的短期预后，对远期预后关注较少。未来期望大样本的研究提供更多的临床证据，也期望更多的学者研究如何提高脓毒症患者远期生存率。