癫痫儿童神经精神共患病的研究进展

李桃利(综述) 王 艺(审校)

(复旦大学附属儿科医院神经内科 上海 201102)

癫痫是神经系统最常见的慢性发作性疾病,患病率0.9‰～4.8‰,初步估计我国至少有900万癫痫患者,其中18岁以下患者约占2/3[1-3]。虽然60%左右的癫痫可以通过药物控制,但癫痫患儿易合并智力障碍、注意力缺陷多动障碍、抑郁症、焦虑障碍等神经精神障碍,称之为癫痫的神经精神共患病[4]。共患病不仅增加了癫痫的诊疗难度,而且对癫痫患儿的生活、学习、成年后的工作、婚姻、生育及其家庭成员的生活质量等带来不良影响[5-6]。2005年,国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy,ILAE)与国际癫痫病友联合会(International Bureau of Epilepsy,IBE)联合发布癫痫的新定义,该定义中重点强调癫痫患者可能伴随认知、精神心理、社会适应性等功能障碍[7]。近年来,随着神经内外科、神经电生理及神经影像学等学科的快速发展,对癫痫的诊断、分类及治疗已渐趋完善。目前国内相关研究较少,缺乏癫痫共患病的诊疗指南和行业标准,不利于癫痫患儿的综合和长程管理。本文对癫痫儿童中神经精神疾病的流行病学研究、常见的疾病类型、发生共患病的相关危险因素及治疗原则进行综述,以期提高临床医师对该领域的认识。

癫痫儿童神经精神共患病流行病学国外相继开展了一些基于人群的流行病学研究。随研究地区、评定量表、纳入标准(部分研究中将癫痫合并智力低下者除外)不同,癫痫患儿中神经精神疾病的患病率存在差异[8-11],目前具有代表性的流行病学研究见表1。2003年英国开展的大规模流行病学研究显示,癫痫患儿中精神障碍的共患率37%,糖尿病患儿及正常对照组精神障碍的患病率分别为11%、9%[10]。2011年挪威学者报道,癫痫患儿存在精神问题的比例(38%)明显高于对照组(17%)[12]。2012年,美国的一项基于人群的流行病学研究显示,癫痫儿童中多动症(attention deficit and hyperactivity disorder,ADHD)共患率为23%,焦虑障碍17%,品行障碍16%,抑郁障碍8%,孤独症谱系障碍(autism spectrum disorders,ASD)16%[11]。

表1 癫痫儿童神经精神共患病流行病学研究现状Tab 1 Epidemiological studies on neuropsychiatric comorbidities in children with epilepsy

aThe development and well-being assessment;bStrength and difficulty questionnaire-parent report.

目前国内尚未开展基于人群的流行病学研究,癫痫儿童中神经精神疾病的患病率尚不清楚,而且现有的研究多采用筛查量表,缺乏标准化的诊断量表的使用,并不能客观反映我国儿童中神经精神疾病的患病现况[13-15]。极其有限的单中心研究显示50%左右的癫痫患儿存在神经精神共患病[14],最常见的为ADHD,高达40%以上,以注意缺陷型为主[13-14],抽动障碍21.8%,对立违抗障碍10%[14]。

癫痫儿童中常见的神经精神疾病癫痫儿童中常见的神经精神疾病主要包括智力障碍(intellectual disability,ID)、ADHD、抑郁障碍、焦虑障碍、ASD、抽动障碍、对立违抗障碍、品行障碍等,且随研究人群所处文化背景、纳入标准、评估方法不同,研究结果存在差异[4,17-18]。

ID ID既往也称为精神发育迟缓(mental retardation,MR),MR在《精神疾病诊断与统计手册》第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,fourth edition,DSM IV)及之前的版本中广泛使用,DSM V开始使用ID一词。ID是危害儿童健康最严重的残疾之一,主要表现为当前存在的智力低下(IQ<70)和发育过程中的适应能力障碍,其发病率约为1%～2%[19]。ID是癫痫儿童中最常见的共患病之一,英国报道儿童活动性癫痫中ID占40%[8],中国台湾地区报道20岁以下癫痫患者中7.8%共患MR[20],加拿大一项研究经过将近20年的随访后,发现儿童癫痫患者中21%(147/692)共患ID,其中1/3左右ID的病因不明确,50%左右为产前因素、围生期因素或遗传因素,仅7%为可预防的病因(包括中枢感染、脑损伤、缺氧、中毒等)[21]。

除了基础病因之外,研究报道癫痫首次发作年龄与ID的发生有关。Vasconcellos等[22]对100例2～20岁难治性癫痫患者的研究发现,癫痫首次发作年龄≤24个月的癫痫患儿中MR的共患率(46%)显著高于首发年龄>24个月者(12%),并将患者的病因进一步分为局灶性皮质发育不良、肿瘤、海马硬化组,分析不同组别中首发年龄与MR的关系,发现这一关系仍然存在,提出癫痫首发年龄≤24个月是MR的独立危险因素。癫痫合并智力低下者生活质量明显较单纯癫痫患儿更差[23],因此需要医护人员、家庭成员、特殊教育机构等多方协作,对患儿的癫痫控制、睡眠、饮食、营养、教育、安全等多方面进行综合管理,以改善其生活质量[24]。

注意力缺陷多动障碍 ADHD是儿童癫痫中最常见的神经精神共患病之一[25-26],同时也是临床常见的儿童精神行为障碍,发病于儿童早期,主要表现为注意力不集中和持续时间短暂、活动过多和(或)冲动,大多伴有学习困难或品行障碍,部分患者症状可持续至成年[27]。根据患儿的症状,ADHD分为注意力缺陷型、多动/冲动型和混合型3种亚型[27]。然而,除了ADHD之外,其他原因也可能引起癫痫患儿出现过度活跃、兴奋、注意力不集中的表现,如癫痫发作后情绪高涨、发作间期躁狂发作等,但这些症状通常比较短暂,而ADHD症状持续时间较长,这提示我们在临床工作中应加以鉴别[28]。

研究报道,癫痫儿童患ADHD的风险是普通人群的4倍多,其患病率高达30%～40%,而普通人群中患病率约3%～5%[26,28-29]。而且与普通人群相比,癫痫儿童中的ADHD在性别和亚型分布等方面均存在很大不同。流行病学资料显示,ADHD在普通人群中以混合型为主,男女患病率比约3～4∶1,而癫痫儿童中则以注意缺陷型为主,男女之间患病率无明显差异[28,30]。造成这种差异的原因尚不清楚,有学者通过头颅MRI定量分析发现,与无ADHD的癫痫患儿相比,共患ADHD者额叶灰质明显增多,脑干体积缩小。这些增多的额叶灰质主要与感觉运动区、辅助运动区及额叶前区特异相关,与神经精神损害的表现相一致。这些表现可能与癫痫儿童中ADHD的亚型分布不同于普通人群有关[29]。

癫痫患儿共患ADHD的机制尚不清楚。研究报道新发癫痫患儿中ADHD的患病率亦明显高于健康人群[31],提示癫痫与ADHD之间可能存在共同的神经生物学基础。此外,癫痫的频繁发作、起病年龄早、抗癫痫药物的联合使用等可能也是共患病的危险因素[13]。

儿童青少年情绪障碍 情绪障碍在癫痫患儿中比较常见[32],主要包括焦虑、抑郁、恐惧等一系列情绪障碍。癫痫儿童共患情绪障碍尤其需要引起关注,因为其不仅影响患儿生活质量,还有可能导致自杀等恶性并发症[33]。然而,癫痫儿童中的情绪障碍通常难以被发现并及时治疗,严重影响患儿及家人的生活质量[16]。与成人不同的是,儿童抑郁发作时可表现为易激惹、对立违抗、攻击、愤怒等,这也可能是癫痫儿童合并抑郁发作时通常难以被及时发现并治疗的原因之一[4]。

2003年,Davies等[10]报道,癫痫中情绪障碍的共患率为16%,而在糖尿病和健康人群中的患病率分别为6.4%和4.6%。2014年英国的一项基于社区的研究显示,癫痫儿童中焦虑障碍的共患率为13%,抑郁障碍为7%,该研究中采用DSM-IV诊断标准,结果可靠,而且还发现仅有1%的情绪障碍患儿在此次调查前已得到诊断[16],这充分说明了儿童癫痫中的焦虑和抑郁通常被延误诊治。

而基于医院开展的研究中,所报道的共患率要高于大规模的流行病学研究及基于社区开展的研究。非洲开展的一项研究中,用学龄期儿童情感障碍及精神分裂症问卷(K-SADS)对156例癫痫患儿中进行重性抑郁发作的研究,结果发现28.2%符合重性抑郁障碍的诊断标准。该研究采用K-SADS诊断量表,且研究设计良好,结果较为可靠,但其为基于一家神经精神疾病专科医院开展的研究,可能存在人群选择偏倚[34]。

以上研究均提示儿童癫痫中情绪障碍的共患率较高,但因东西方文化背景不同,参考意义有限。中国香港地区使用焦虑抑郁评估量表对普通学校就读的140例癫痫患儿进行研究,结果发现32.8%患焦虑障碍,22.1%患抑郁障碍,同时患焦虑和抑郁者占10.7%(焦虑及抑郁评分均≥8分)[35]。陈倩[15]等报道癫痫患儿中抑郁障碍14.8%、焦虑障碍44.4%。虽然以上2项研究中所使用的量表均为筛查量表,且并未对筛查阳性者进一步诊断,但仍有重要参考意义,提示我国癫痫患儿中焦虑障碍和抑郁障碍同样相当常见,应当引起临床医生的充分重视,早期诊断与干预有助于改善患儿远期预后,避免自杀等恶性事件的发生。

ASD 是一组表现于儿童早期的神经发育性疾病,其核心症状主要包括社会交流障碍、语言障碍、社会沟通障碍、兴趣狭窄和刻板重复行为,ASD全球平均患病率约1%,且具有明显的性别差异,男性患病率明显高于女性[36-37]。癫痫与ASD常常同时发生,尤其在智力低下的儿童中[38-39]。而且,癫痫与ASD之间还存在双向关联,癫痫患者患ASD风险及ASD患者患癫痫的风险均明显高于普通人群[40]。目前大多数研究集中在ASD患儿中合并癫痫的风险,而对癫痫患儿共患ASD的研究甚少,而且随着研究中ASD评定方法的不同,各地区研究结果存在差异。

美国、英国等地区开展的流行病学研究报道癫痫儿童中ASD共患率约为6%～21%[10-11,16]。2010年日本学者报道,癫痫患者中ASD的共患率为15.2%(79/519),其中60%左右在学龄前已确诊ASD[41]。2016年瑞典报道,8万多名癫痫患者中1.6%确诊为孤独症(对照组0.2%),癫痫患者患ASD的风险比为10.49,其中儿童期起病的癫痫患ASD的风险最高(风险比为11.39),女性癫痫患者患ASD风险高于男性[40]。同年,中国台湾学者报道ASD患儿中癫痫年发病率为13.7‰(对照组1.3‰),ASD组发生癫痫的风险比是8.4;而癫痫患儿中ASD的年发病率为3.4‰,对照0.3‰,风险比8.4[42]。这充分证明了癫痫与ASD之间存在双向关联,提示两者可能存在相似的危险因素。本课题组前期的研究显示30%左右的癫痫患儿社交反应量表(social responsiveness scale,SRS)筛查阳性(对照组11%),提示癫痫患儿合并ASD的风险高于普通人群,而且癫痫组SRS总分及各维度评分均高于对照组,提示癫痫组患者存在全面社交损害[43]。

国外的一项研究采用SRS对44例ASD患儿和22例共患癫痫的ASD患儿的社交能力进行评估,两组患儿在年龄、性别、IQ方面均无显著差异,共患癫痫的ASD患儿社会认知、社会沟通损害均较单纯ASD患儿更严重,提出癫痫的发病机制可能也在孤独症样行为如社交功能障碍等的产生中起到一定的作用[44]。而ASD患儿中,癫痫首发年龄有两个高峰,一个是儿童早期,另一个是青春期[45],文献报道合并癫痫的ASD男女比例为2∶1,而单纯患ASD的男女比例为3.5∶1,提示女性ASD患儿合并癫痫的风险更高[40]。

有研究报道,与癫痫发作晚于ASD确诊的患儿相比,癫痫发作早于ASD诊断者ASD得到确诊的时间普遍较晚,平均年龄相差3岁左右[16]。由于患儿被确诊为癫痫后,癫痫的临床表现、诊治通常会是家长和临床医生重点关注的部分,而ASD的症状容易被忽视,ASD的诊断滞后可能会让其错过最佳的干预时机,从而对远期预后造成不良影响。因此在临床工作中,应关注癫痫儿童的心理健康,早期对其进行ASD的相关筛查,避免延误诊治。

抽动障碍 抽动障碍是一组主要表现为快速、不自主、刻板的一个或多个部位肌肉运动性抽动和(或)发声性抽动的精神障碍,多见于学龄前及学龄期儿童[46]。可分为短暂性抽动障碍、慢性运动或发声抽动障碍及Tourrette综合征(Tourrette syndrome,TS)3种类型[47]。国外报道儿童中抽动障碍的患病率为0.3%～0.9%,男性患病率高于女性[48-50],国内尚无全国流行病学调查数据。

抽动障碍是癫痫患儿中比较常见的神经精神障碍之一。但目前国内外相关的研究极少,仅中国台湾地区开展了一项大型的流行病学研究,该研究中,病例组为2 000余名癫痫患儿,以7 000余名性别年龄均匹配的儿童为对照,进行3年的随访,结果发现癫痫儿童中抽动障碍的患病率明显较高(1.7%与0.2%),风险比为8.7。另外,男性患儿、合并注意力缺陷者、联合使用AEDs者是癫痫儿童发生抽动障碍的独立危险因素[31]。国外的一项关于新发癫痫患儿中共患病研究显示,抽动障碍的共患率为9.7%,与对照组相比无明显差异,但该样本量小,可信度有限[31]。

癫痫神经精神共患病的相关因素癫痫患儿出现神经精神共患病的原因很多,错综复杂,主要包括共同的神经生物学基础、癫痫活动本身、联合用药、不良的生活环境、教养方式不当、遗传因素等,目前越来越多的证据表明共同的神经生物学功能异常和癫痫活动本身是最主要的原因。

共同的神经生物学基础 国外报道,45%的癫痫患儿在首次惊厥发作前已存在神经精神异常(ADHD、焦虑障碍、抑郁障碍等)[31]。越来越多的研究证明新发癫痫患儿中神经精神共患病的比例明显高于正常人群或其一级表亲[31,51-52]。这些研究均表明在癫痫发作前或癫痫发作起始时,部分癫痫患儿已存在精神心理行为的异常,说明除了癫痫的慢性、反复性发作之外存在其他一些共同的危险因素。有学者提出可能是两者之间存在某些共同的神经生物学基础,从而导致癫痫和神经精神疾病的共患情况[31]。而且存在基础神经损害、合并智力低下的癫痫患儿共患率往往更高[10,25,53]。

癫痫活动本身的影响 癫痫发作相关的因素主要包括癫痫首次发作年龄、病因、发作类型、发作频率、病程、惊厥家族史等。目前多项研究结果支持癫痫儿童首次发作的年龄越小,其患神经精神疾病的风险越高[26,35],可能的原因有婴幼儿期频繁、严重的惊厥发作可能会改变神经回路的发育,而且发育中的大脑更易受到损害[54-55]。此外,癫痫的病因也起到重要作用,首发年龄较早者多为一些婴幼儿期起病的癫痫性脑病,疾病本身较重,而良性癫痫伴中央颞区棘波等预后较好的癫痫则多起病于学龄期[56]。因此对于婴幼儿期起病的癫痫儿童,应尽早进行神经精神症状的筛查。

癫痫的频繁发作也可能增加癫痫儿童共患神经精神障碍的风险[34-35,52,57]。Austin等[52]开展的前瞻性研究表明,在患儿的人口学资料、其他惊厥特点相似的情况下,2年内癫痫的反复发作是精神行为问题的重要预测因素。非洲的一项研究报道,近4周内惊厥发作大于每周1次者患病风险是近4周内无惊厥发作者的16倍[34]。可能的机制主要包括癫痫发作与行为异常之间存在着共同的神经功能异常、惊厥发作本身对行为的影响、惊厥发作给患儿带来消极的心理反应等[58],对于频繁发作的癫痫患儿而言,尽快有效地控制其癫痫的发作可能有助于降低神经精神共患病的风险。

癫痫作为儿童时期最常见的慢性发作性疾病,病程和疗程通常较长,病程的增长是否会增加共患病的风险,这一问题目前仍然存在争议。中国香港的研究报道,癫痫儿童的病程长是共患焦虑、抑郁障碍的独立危险因素[35]。非洲的一项研究表明,癫痫病程超过10年的患儿共患重性抑郁障碍的风险是病程为5～10年者的4倍[34]。以上研究均支持癫痫患儿病程越长、共患神经精神疾病的风险越高,然而另一些研究并未发现这一相关性。癫痫的慢性、病程的增长是否会增加神经精神共患病的风险这一问题仍需进一步探讨。

癫痫治疗的影响 对于临床医生而言,抗癫痫治疗的首要目的不仅是减少癫痫的发作,还要避免加重已经存在的神经精神障碍,最好能在抗癫痫治疗的同时尽可能地改善神经精神症状,因此抗癫痫药物的选用应非常慎重,在选用药物前应对患儿的神经精神症状进行评估,因为部分药物可能会加重这些症状,而部分药物可能有改善作用。近期,Egunsola等[59]研究发现,左乙拉西坦的不良反应中以行为问题(包括易怒、攻击性行为、多动等)及嗜睡最为常见,约占不良反应总数的10%,也是最常见的停药原因,尤其以联合用药者发生不良反应的风险更高。而拉莫三嗪则对于攻击及冲动行为具有改善作用[60],并且可以缓解双相障碍的抑郁症状,已被多个国家批准用于双相抑郁障碍预防和治疗中[61]。目前国内外关于抗癫痫药物对精神行为影响的研究较少,儿童中的研究更少,期待进一步开展随机、双盲对照试验对抗癫痫药物相关的不良反应进行深入的研究,进一步指导临床用药。

选择时需要充分考虑抗癫痫药物的作用机制、剂量、不良反应、联合用药时不同药物间的相互作用等。在抗癫痫药物治疗的过程中还需要定期监测血药浓度,警惕血药浓度过高引起的精神行为问题。此外,多数研究支持联合用药者共患病发生的风险更高[13,35,62],中国香港学者开展的研究结果表明,AEDs的数量≥2种是焦虑障碍的危险因素[35]。印度学者报道联合用药是发生行为问题的独立危险因素(OR=6.3)[62]。韩颖等[13]报道多种AEDs联合治疗者ADHD共患率高达74%。可能的原因包括抗癫痫药物不良反应的叠加、多种药物间的相互作用等,而且联合用药一般与癫痫本身的病因相关,需要联合用药者通常病因复杂、发作难以控制。因此临床医生应该根据患儿的病情制定个性化的抗癫痫治疗方案,尽量减少联合用药,从而降低神经精神共患病的风险。

其他因素的影响 除了疾病相关因素及治疗的影响之外,合并其他慢性疾病者[12]共患率相对较高,遗传因素也起到一定的作用。家庭收入在贫困线以下者、单亲家庭者[12]患病风险相对较高。另外,来自社会的压力也会对患儿的心理造成影响。癫痫患儿存在一种特有的羞耻感[63]。这种羞耻感可能会给患儿带来极大的心理压力,从而使其出现神经精神行为异常的风险大大增加,并且对其学习、社交、日后的婚育、工作等造成不良影响。

早期诊断与治疗诊断癫痫后应尽早对其神经精神症状进行筛查、诊断、及时有效的干预。首先,确诊癫痫后,临床医师应对癫痫患儿进行相关症状的询问,评估其是否存在注意力缺陷、多动/冲动、攻击性行为、烦躁易怒、情绪低落、自残、反复眨眼、耸肩、喉中发声、社交障碍,同伴关系差、睡眠障碍等症状,存在阳性症状者,根据存在的症状选择相应的方法进行临床评估及诊断。

对于合并神经精神问题的癫痫患者,早期诊断与治疗是有益的,癫痫并非是抗精神药物的禁忌证,大部分精神类药物并不会加重癫痫的发作[64]。但是,在进行药物治疗前,首先必须对共患病的病因进行详细谨慎的评估,常见病因主要有癫痫发作本身的表现(如前驱症状、先兆自动症、发作后精神障碍、发作间期精神障碍等)、抗癫痫药物的影响(药物不良反应及药物间的相互作用)、癫痫发作相关的不良心理反应(因疾病限制日常娱乐活动进而导致自卑、抑郁和生气),与脑损伤或脑功能异常造成各种功能障碍(如学习障碍、认知障碍、语言和交流障碍等)及其他相关因素(社会和环境因素)[65]等影响。

根据病因可以针对性地选择干预手段,包括抗癫痫药物的调整、行为训练、心理辅导与支持等。例如,癫痫频繁发作、药物不良反应等导致的精神行为异常,可以选择更有效、不良反应更小的抗癫痫药物,从而减轻其精神症状。对于癫痫相关的不良心理反应,如被限制日常娱乐活动让患儿感觉与常人不同,从而导致自卑、抑郁,可以提供相关的心理辅导与支持,这些往往比精神类药物治疗更有效。因此,对于存在精神行为异常的癫痫患儿而言,详细评估并最终明确病因是非常重要的。通常情况下,将以上5个方面的原因进行详细的评估之后,仅有少数情况需要给予相应药物治疗,而且对这些患者进行针对性的药物治疗往往更有效。

结语神经精神疾病在癫痫患儿中相当常见,其发生原因错综复杂。神经精神共患病不仅增加了癫痫的诊疗难度,还严重影响患儿及家人的生活质量。目前国内相关研究甚少,对癫痫患儿易合并的精神心理问题认识仍然不足。因此,迫切需要开展神经内科、儿保科、精神心理科等多学科团队协作的研究,进而制定癫痫神经精神共患病的诊疗规范,指导临床医师对癫痫儿童中的神经精神症状进行早期筛查、诊断、及时有效地干预,以期改善远期预后。