髋关节置换术用丙烯酸骨水泥性能评价的关注点

张家振 翟豹 田佳鑫 闵玥 刘斌

【提要】 经查阅髋关节置换术用丙烯酸骨水泥的相关文献、相关技术标准、产品指导原则等，认为对骨水泥的评价主要涉及骨水泥的单体残留、凝固行为、机械性能和生物相容性等产品性能。生产企业应加强骨水泥产品的基础研究能力，制定科学的技术指标和试验方法，以确保产品的安全有效性，同时也可为注册申报提供充分的支持性数据。

丙烯酸骨水泥，即聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA），由粉剂与单体两部分组成。1958年，Charnley首次成功在关节手术中使用自动聚合的PMMA骨水泥，并进行了系统的临床与实验研究。骨水泥的应用可保证术后假体即时稳定，允许术后早期负重，逐渐被接受并广泛应用于临床，疗效受到肯定[1]。

骨水泥应用于关节临床60余年来，凭借其特性与优势，在临床治疗中占有重要地位。骨水泥常用于人工关节置换术中的假体固定、椎体压缩骨折术中对压缩椎体的填充、骨肿瘤刮除术后骨残腔填补，以及作为某些药物的控释载体等[2-6]。目前，常用的骨水泥以进口品牌为主，如Heraeus Kulzer公司的Palacos系列骨水泥、Stryker公司的Simplex系列骨水泥等，国产已上市产品仅有天津市合成材料工业研究所生产的一款丙烯酸骨水泥。

1 PMMA骨水泥的应用现状

人工髋关节置换术（THA）是目前常见的骨科手术，具有较好的临床疗效，尤其是髋关节患者术后能有效地将患者关节疼痛的症状缓解甚至消除，同时也可增强患者的肢体活动度，提高实际生活质量。骨水泥能充分填充假体-骨界面的空隙，对提高近、中期假体稳定性有良好作用，尤其适用于高龄或严重骨质疏松的患者[7]。

但是，人工关节置换术中使用骨水泥常会导致一系列的并发症，如骨水泥植入综合征（BCIS）、骨水泥聚合放热造成假体周围组织损伤、术后局部感染、患处感觉或功能障碍、假体早期松动，影响手术成功率及远期疗效等[8]。其中尤以骨水泥植入综合征 （bone cement implantation syndrome，BCIS）最受关注。BCIS是指在骨水泥植入后出现的一过性低血压、低氧血症、心律失常、心跳骤停、心肺功能障碍等并发症的总称。BCIS大多表现为突发性、一过性轻度低血压，心跳骤停发生率为0.6%左右，死亡率约为0.02%～0.50%[9-10]。研究表明，BCIS的发生与髓腔内压力增高引发的肺部脂肪栓塞密切相关，股骨假体插入髓腔时腔内压力增高，导致内部静脉破裂，使髓内物质（如脂肪、骨髓成分、骨碎屑等）进入血管内，可能产生肺栓塞及严重的心血管反应，甚至心跳骤停。姚翔等[11]建议，在临床骨水泥股骨柄植入过程中，应该进行彻底的髓腔冲洗、采用骨水泥枪以及排气管（孔）等一系列减少髓腔压力增高的措施，以避免BCIS的发生。

现代骨水泥技术在经历了第1代（上世纪70年代以前）以手搅拌骨水泥、指压法填充髓腔、不做髓腔冲洗的骨水泥技术和第2代（上世纪70～90年代）以手搅拌骨水泥、骨水泥枪加压注入、髓腔远端使用髓腔栓的骨水泥技术后，于上世纪90年代出现了第3代骨水泥技术。通过真空离心搅拌，使骨水泥孔隙度降低，力学强度增加，骨水泥中混入的气泡溢出；使用骨水泥枪加压注入，使骨水泥有较强的穿透力，与骨质间达到微观交锁；髓腔远端使用髓腔栓；假体采用中置器，使假体柄四周骨水泥层厚度均匀一致；脉冲加压冲洗髓腔，保持髓腔干燥；假体柄预涂骨水泥。近年来，第4代骨水泥技术应运而生，即在第3代骨水泥技术基础上增加股骨柄近端和远端中置技术，以确保获得足够厚的规范骨水泥鞘。不断更新的现代骨水泥技术，使得手术操作更加安全可靠，BCIS、术后感染、假体无菌性松动等并发症明显降低[12]。

2 PMMA骨水泥的性能评价

2.1 PMMA骨水泥的理化性能

骨水泥由粉剂与单体两部分组成，粉剂中包含PMMA均聚物和甲基丙烯酸甲酯（MMA）的共聚物（或者两者的混合物）构成的聚合物微球、引发剂过氧化二苯甲酰、显影剂二氧化锆（或者硫酸钡）等；液体中含有甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体、活化剂N,N-二甲基对甲苯胺、阻聚剂邻苯二酚等。各品牌的骨水泥，其组分和配比不尽相同，性能也有差异[13]。生产企业应确定骨水泥粉剂和液剂的主要成分、添加剂、微量元素种类及含量，还应表征粉体组分的形态学、粒径分布等。FDA发布的关于PMMA骨水泥的指导原则中，对骨水泥的化学成分、分子量和聚合物结构、物理性质、组分的稳定性等提出了明确要求[14]（表 1）。

表1 FDA关于PMMA骨水泥理化性能的要求项目

2.2 PMMA骨水泥的工作特性曲线

骨水泥粉剂与液剂按比例混合时会发生聚合反应，开始混合至完全固化的过程包括混合期、等待期、面团期和固化期。混合期粉剂与液剂混合反应呈稀粥状；等待期时混合物变稠，能牵拉出丝；面团期中混合物开始不黏手套，温度增高；固化期时温度急剧升高。该过程中，面团期时大部分单体被聚合且塑形方便，是术中进行假体固定的最佳时期[15]。生产企业在产品开发时应参照ISO5833：2002《丙烯酸树脂骨水泥》标准，对骨水泥的工作特性曲线进行研究，以指导临床操作（图 1）。

图1 骨水泥的工作特性曲线

2.3 PMMA骨水泥的MMA单体残留

根据Kuhn的研究结果[16]，骨水泥聚合反应后，MMA单体残留量仍可达2%～6%；骨水泥在固化过程中和固化后MMA单体都有可能释放入相临组织，被吸收后有一定的心肌和肺毒性作用[17]，易发生血液动力学波动，从而引起外周血管扩张、血压下降、心排出量减少，导致心动过速、肺水肿、低氧血症等毒性反应。MMA单体释放可延至术后3周，导致骨水泥扩血管作用消失后仍有较长时间的低血压状态[11]。Stricker等[18]以10 μg/mL浓度的单体处理单核细胞、粒细胞和内皮细胞，浸泡1 min后即发现存在明显的细胞毒性，浸泡30 min后可使大量细胞崩解死亡；该研究通过乳酸脱氢酶方法检测提示10 μg/mL是MMA单体细胞毒性的临界值。因此，测定骨水泥聚合过程中单体的释放量、释放趋势及影响因素，对临床减少骨水泥单体毒性作用以及指导手术合理进程有积极的参考价值。包利等[19-20]采用高灵敏度的顶空气相色谱法（HS-GC）测定出了骨水泥的单体释放量。生产企业在产品开发过程中，应通过气象色谱或其他的可行性方法[21]测出MMA单体残余量，以及最初混合时和聚合完成时的单体可洗脱的量，制定单体残留及释放趋势的图，以支持对残留单体毒性和产品的安全性评价（图2、3）。

图2 骨水泥中MMA残留单体随时间的变化趋势

图3 骨水泥中MMA累积释放量随时间的变化趋势

2.4 PMMA骨水泥的聚合温度与热损伤

骨水泥在聚合反应过程中碳双键断裂并被单键取代，聚合引起放热，聚合热主要发生于面团期和固化期，其高低与周围组织结构、环境温度及骨水泥初始温度、体积大小和厚度等因素相关。实验测定显示，厚度为6 mm的常用品牌骨水泥产热范围为66℃～82.5℃；而骨组织在50℃时即可出现坏死，胶原蛋白在56℃时便可发生变性[22]。因此，在用骨水泥进行髋关节假体固定时，不可避免地会将热量传递到周围组织，聚合温度过高会造成骨质的热损伤，严重者在后期随访中假体周围出现透亮带并使假体固定失效[23]。按照ISO5833：2002《丙烯酸树脂骨水泥》标准的要求，生产企业应按照标准方法对骨水泥的最高凝固温度进行测定，并不得超过90℃（图4）。但按照该标准规定方法测得的最高温度与体内实际测得的骨水泥凝固最高温度不一致。Biehl等[16]的研究表明，手中骨界面与骨水泥界面上的聚合反应温度大幅度降低，约为43℃～46℃，明显低于蛋白质凝固温度（图5）。

图4 ISO标准中骨水泥最高温度和工作时间测定装置示意图

图5 关节植入时的骨水泥最高温度测定示意图

降低骨水泥在髓腔内的聚合温度既可以降低对周围组织的热损伤，也可以减少单体释放量。目前，除通过改善骨水泥配方外，有研究通过预冷假体或降低骨水泥粉剂和液剂储存温度，认为该方法可以延长骨水泥聚合反应时间，降低聚合温度，同时还能提高骨水泥模块的抗疲劳性能[24]。

2.5 PMMA骨水泥的力学性能

骨水泥作为髋关节假体植入的填充剂，骨水泥鞘承担将机械应力从假体传导到骨组织的作用。为达到长期有效的应力传导，避免假体无菌性松动和失败，需在骨水泥和松质骨界面之间形成良好的微交锁（Micro interlock），通过骨水泥的有效渗透，与松质骨骨小梁形成牢固结合，并在假体周围形成完整均匀的骨水泥鞘，避免出现空隙、缺损、气泡和裂纹[25]。

假体对骨界面的力可分解为两部分，一部分为切向应力，称为剪应力；一部分为法向应力，称为正应力。由于假体和骨的剪切模量不同，假体的剪切模量大则剪应力变小，骨的剪切模量小则剪应力变大。因此，同样应力下假体与骨水泥在界面处的变形不同，可使两者发生相对移动[26-28]。骨水泥在应力作用下也会发生蠕变、疲劳断裂，假体承重同时界面（假体-骨）之间产生剪切、扭转应力，当应力较大且超过界面承受范围时可引起界面两侧的相对微动，造成假体松动[29]。

生产企业需通过一系列的体外力学实验来评价骨水泥的力学性能。平均抗压强度、抗弯强度、抗弯模量等应符合ISO5833：2002标准的规定。FDA除要求上述性能外，还建议企业对凝固后骨水泥的模量、疲劳性能、断裂韧度、疲劳裂纹扩展、切变强度、拉伸强度和蠕变行为等进行研究，并建议与已上市的同类产品进行比较（表2）。

表2 FDA关于PMMA骨水泥力学性能的要求项目

2.6 PMMA骨水泥的生物相容性

作为长期植入体内使用的材料，生产企业需对PMMA骨水泥的生物相容性进行评价。FDA建议根据ISO10993.1（等同GB/T16886.1）中的与血路接触的长期植入器械的相关标准进行评价（表3）。样品的制备建议按照GB/T16886.12的建议，采用模拟使用浸提，以评价骨水泥在临床使用中的危害；同时还应采用《中国药典》（2015）的方法对该类产品进行热原检验，以评价其致热效应。

3 结语

丙烯酸骨水泥在关节假体置换领域已得到了广泛应用，随着国产产品的不断涌现，需要加强该领域的基础研究能力，通过借鉴国外成熟的标准和方法，分析对比国外产品的各项技术性能，制定出科学的技术指标和试验方法，以确保国产产品的安全性和有效性，同时也为注册申报提供充分的支持性数据。