4-苯基环庚胺的合成研究

王先恒，赵长阔，袁 智，黄 梅

（遵义医学院 药学院，贵州 遵义 563099）

环庚胺及其取代衍生物是一类重要的医药及化工中间体，具有多种生物活性或化学功能。1997年上市的因卡膦酸二钠 （Incadronate）是一种环庚胺衍生的二膦酸盐类药物，用于恶性肿瘤并发高钙血症，治疗效果显著[1]。此类生物胺还广泛存在于发酵食品、发酵饮料及酒水中[2]。

近年来，研究包含了4-苯基环庚胺片段的多个分子结构显示了抗肿瘤、HIV病毒以及细菌感染等多样化的生物活性[3-7]。Shen H C报道了由4-苯基环庚胺合成得到的苯并咪唑吡咯烷酮酰胺，其对脯氨酰羧肽酶（Prolylcarboxy-peptidase，PrCP）的抑制活性 IC50达 25 nmol[3]；Thaler F 报道了一类新型芳氧基丙烯基苯基-芳氧基丙烯基吡啶基异羟肟酸盐;该类衍生物也具有改善的药代动力学（pharmacokinetic， PK）性能，对于组蛋白去乙酰化酶 （histone deacetylases，HDAC）显示出较好的抑制活性，体外试验显示出对于人慢性粒细胞白血病细胞K562、人肺泡上皮细胞肺癌A549细胞和人结肠癌HCT116细胞也有很好的抑制活性[4]。

Mizuno H等人报道了一条简便的环庚胺及其取代衍生物的合成方法[8-10]：环己酮与羟胺缩合制备酮肟a，酮肟在酸性条件下发生Beckmann重排反应制备己内酰胺b，最后通过LiAlH4还原酰胺得到环庚胺c（图2）。在此基础上，我们研究设计了一条以4-苯基环己酮为原料来合成4-苯基环庚胺的合成路线。

1 材料与方法

1.1 材料

图2 2，6-二甲基环庚胺c的合成路线[8]

4-苯基环己酮、盐酸羟胺、铝锂氢LiAlH4（分析纯，国药集团）；氢氧化钾、乙醇、石油醚、乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃（分析纯，重庆川东化工）；多聚磷酸、无水硫酸钠 （分析纯，上海化学试剂厂）；柱层析用硅胶 （粒度200～300目，青岛海洋化工厂）、硅胶薄层板（青岛海洋化工厂）；蒸馏水（自制）。

仪器采用Varian 400 MHz核磁共振波谱仪（TMS作内标，安捷伦科技有限公司）；81-2型暗箱三用紫外分析仪（上海司乐仪器有限公司）；LC-10ATVP型高效液相色谱仪 （日本岛津公司）；液相色谱串联质谱联用仪（AB SCIEXL distribution）。

1.2 方法

1.2.1 4-苯基环庚胺（3）的合成路线

本文以4-苯基环己酮为原料，经过与盐酸羟胺缩合得到的4-苯基环己酮肟1；再在多聚磷酸作为酸催化剂以及反应溶剂的条件下发生Beckmann重排反应，得到4-苯基己内酰胺2；最后用铝锂氢LiAlH4还原酰胺键的4-苯基环庚胺3，三步反应平均收率为96.3%，总收率为89.4%。反应路线参考图2。

图3 4-苯基环庚胺3的合成路线

1.2.2 4-苯基环己酮肟1的制备

将 4-苯基环己酮（100 g， 0.57 mol）、盐酸羟胺 （100 g，1.44 mol）和 50%的氢氧化钾水溶液（150 mL）加入到乙醇（50 mL）中，所得到的混合物加热回流2 h，真空下浓缩后加水，搅拌后得到白色沉淀。过滤收集滤饼后得到目标产物粗品，该粗品通过乙醇重结晶得到4-苯基环己酮肟 1（106 g， 0.56 mol）， 为白色固体。1H NMR（400 MHz， CDCl3） δ=1.62～1.72 （m， 2H）， 1.86～1.91 （m， 1H）， 1.89～1.91 （m， 2H）， 2.27-2.31（m， 1H），2.53～2.57 （m，1H），2.75～2.82 （m，1H）， 3.46～3.51 （m， 1H）， 7.20～7.33 （m， 5H）.

1.2.3 4-苯基己内酰胺2的制备

将4-苯基环己酮肟 1（50 g，0.26 mol）以及多聚磷酸（500 g）放入1 L圆底烧瓶中，将混合物加热至120℃搅拌反应30 min。将反应液缓慢倾倒入冰水中，搅拌至多聚磷酸完全溶解至水中，目标产物通过CH2Cl2萃取（200 mL×3）回收。合并CH2Cl2萃取液，用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸后得到 4-苯基己内酰胺 2 （48 g，0.25 mol），为白色固体。1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ=1.71～1.78 （m，2H）， 2.00～2.03 （m，2H）， 2.58～2.63（m，2H）， 2.74～2.78 （m， 1H），3.30～3.40 （m，2H）， 6.41 （br， 1H）， 7.16～7.33 （m， 5H）.

1.2.4 4-苯基环庚胺3的制备

将4-苯基己内酰胺2（48 g，0.25 mol）溶解于四氢呋喃150 mL中，搅拌下分批加入LiAlH4（35 g.0.92 mol）；所得混合物加热至回流，搅拌反应4 h。将反应液冷却至室温后，缓慢加入水15 mL淬灭反应，混合物在室温下搅拌30 min，生成大量白色沉淀；过滤，滤饼用THF充分洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸后得到4-苯基环庚胺3（42 g，0.24 mol），为浅黄色液体。1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ=1.71～1.99 （m，7H）， 2.87～2.91 （m， 3H）， 3.04～3.09 （m， 2H），7.14～7.30 （m， 5H）；ESI-MS 176 （MH）+；HPLCPurity＞97%.

HPLC测定条件：层析柱：Agela Venusil MP C-18 （5 μm，4.6×150 mm）；流动相：梯度洗脱，85%CH3CN（0.05%TFA）/15%H2O （0.05%TFA），100%CH3CN （0.05%TFA）；流速：1.0 mL/min；检测波长：214 nm/254 nm。

2 关键步骤的条件优化

我们重点对关键反应步骤-由4-苯基环己酮肟1重排得到4-苯基己内酰胺2的Beckmann重排反应进行了工艺优化，重点探索了酸催化剂选择、反应温度、回流时间及溶剂选择等四方面对于产物收率的影响。

首先尝试了用经典的Beckmann重排的酸催化试剂，诸如浓硫酸、浓盐酸或五氧化二磷，但反应总是得到较多的副产物。最终选用多聚磷酸，反应避免了副反应的发生，目标产物收率高，纯度也足够高，可用于下一步的反应而无需额外的提纯操作。

2.1不 同的酸催化剂对收率的影响

酸催化剂选择对反应收率有较大影响：为促进反应进行，酸催化剂投料相对底物需要大大过量，将摩尔投料比设为n（酸）∶n（环己酮肟）=10 ∶1。

表1 不同酸催化剂对化合物1收率的影响Tab.1 Effect of different acid on the yield of the compound 1

因此，最佳反应条件为：PPA为酸催化剂，n（酸） ∶n （环己酮肟）=10∶1，在 120 ℃反应 4 h。我们发现不同强度的酸以及反应温度对这步反应的收率影响较大。如果酸性太弱，如稀硫酸，几乎没有产物生成；最终选用多聚磷酸作为反应催化剂和溶剂获得最佳反应效果。

3 结论

本文以4-苯基环己酮为原料，经过与盐酸羟胺缩合得到的4-苯基环己酮肟1；再在多聚磷酸作为酸催化剂以及反应溶剂的条件下发生Beckmann重排反应得到4-苯基己内酰胺2；最后用铝锂氢LiAlH4还原酰胺键得到4-苯基环庚胺3，三步反应平均收率为96.3%，总收率为89.4%。该方法具有原料易得，操作简便，产物收率高等优点，可推广合成至该类其它取代的环庚胺衍生物。