蒽环类耐药三阴型乳腺癌二线化疗用药方案分析

颜昕 杨乐艺 张晓玲 郭毓娟 罗立雄

乳腺癌在近几年发病率快速上升，在女性恶性肿瘤中的发病率已经跃居首位。WHO统计全球每年约有130万名新发乳腺癌患者[1]。我国的一些大城市如上海、北京的乳腺癌发病率呈不断上升的趋势。随着目前分子生物学的发展，三阴性乳腺癌逐步受到人们的重视[2]。与其他类型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌50%有淋巴结转移，组织学分级多为3级，细胞增殖比例较高，远处转移的风险高，其死亡风险相当于非三阴性乳腺癌的3.2倍[3]。三阴性乳腺癌恶性程度高，治疗效果差，由于激素受体检测阴性，故常规内分泌治疗并无很好获益[4]。由于三阴性乳腺癌大多依赖标准方案进行化疗，蒽环类药物在乳腺癌化疗中占据重要地位，三阴性乳腺癌一旦出现蒽环类药物耐药，即严重影响治疗效果。此时，及时更换合适的化疗方案是改善患者预后的唯一选择。因此本文拟收集2013年2月—2017年3月我院蒽环类耐药的三阴性乳腺癌患者，分析合理的化疗方案。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选取2013年2月—2017年3月我院蒽环类耐药三阴型乳腺癌患者100例作为研究对象。根据化疗方案的不同，将其分为研究组和对照组，每组各50例患者。A方案作为研究组，B方案作为对照组，研究组接受长春瑞滨联合多西他赛化疗，对照组接受长春瑞滨联合卡培他滨治疗。患者均为女性，研究组平均年龄（52.47±12.85）岁；对照组平均年龄（53.47±11.74）岁。两组患者年龄等一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本次研究取得患者知情同意，医院伦理委员会同意。

1.2 入选标准

（1）临床资料、化疗过程完整，未出现严重化疗不良反应；（2）三阴性乳腺癌，为浸润性乳腺癌Ⅳ期（存在一个或多个部位转移，如肺部、骨骼、肝脏等）；（3）有可测量病灶，最长径≥20 mm；（4）骨髓储备充足，预计生存期≥12周；（5）以往有蒽环类化疗治疗史，化疗后出现肿瘤耐药。

1.3 排除指标

（1）预期寿命＜6周；（2）有中枢神经系统疾病者；（3）外周神经病变，未控制的感染者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 长春瑞滨（25 mg/m2，第1天、第 8天，静脉滴注）；卡培他滨[2 500 mg/（m2·d），第1～14天，分2次饭后30 min口服）；21天一个周期，每周期复查彩超，完成4个周期治疗后给予全面复查。

1.4.2 研究组 长春瑞滨（25 mg/m2，第1天、第8天，静脉滴注），多西他赛[75 mg/（m2·d），第2天，静脉滴注]，21天一个周期，每周期复查彩超，同时完成4个周期治疗后给予全面复查。

1.5 观察指标

两组治疗疗效；两组中位生存期；两组4级不良反应发生率。

治疗疗效：采取彩色多普勒超声对病灶测定，CR：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周；PR：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；SD：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD；PD：靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。

1.6 统计学分析

采用SPSS 17.0软件对数据进行分析处理，计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验；计数资料以（n，%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效对比

研究组和对照组的有效率分别为56%、30%，差异具有统计学意义（χ2＝6.89，P＜0.05），见表1。

2.2 两组中位生存期对比

研究组和对照组中位生存期分别为（6.32±0.74）个月、（4.36±0.51）个月，组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组4级不良反应发生率

两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表1 两组治疗疗效对比

表2 两组中位生存期对比（ ±s）

表2 两组中位生存期对比（ ±s）

中位生存期（月）研究组 6．32±0．74对照组 4．36±0．51 t值 15．42 P值 ＜ 0．05组别

3 讨论

三阴性乳腺癌是乳腺癌中常见的分型，约占所有乳腺癌总数的15%[5]。三阴性乳腺癌在不同人种中发病率不同，其中非洲裔美国妇女的发病率高达39%，与其他类型的乳腺癌一样，含有蒽环类的化疗方案仍是主流方案。在乳腺癌的多个主要临床实践指南中，均推荐含蒽环类和（或）紫杉类药物的方案用于晚期患者的一线治疗（Ⅰ类证据），而对于蒽环类和紫杉类药物治疗失败后的患者，目前尚无标准的解救化疗方案[6]，因此寻找合适的治疗方法成为本文的重点。

有研究表明，长春瑞滨联合多西他赛方案优于长春瑞滨联合非多西他赛药物的方案。Petrelli等[7]对长春瑞滨联合多西他赛方案治疗晚期乳腺癌的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究进行文献综述和荟萃分析，共纳入9项研究。结果显示，长春瑞滨联合多西他赛方案的中位ORR为41.4%（95%CI：31.2%～51.6%）。本次研究中收集我院蒽环类耐药的三阴性乳腺癌患者，分别给予不同治疗措施。长春瑞滨又名去甲长春花碱，作用机制为阻滞细胞有丝分裂过程中的微管形成。多项多中心研究显示长春瑞滨是单药治疗蒽环类耐药三阴性乳腺癌的疗效可以达到45%。卡培他滨为5-FU前体药物，对胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）高表达的乳腺癌细胞非常敏感，卡培他滨进入肿瘤组织后被TP磷酸化后，能够抑制细胞分裂及干扰RNA和蛋白质合成，而对正常细胞及组织的毒副作用较小[6]。有文献指出长春瑞滨联合卡培他滨为晚期蒽环类耐药三阴性乳腺癌患者较好的二线治疗方案[7]。值得注意的是患者在使用长春瑞滨与卡培他滨后有一定几率会出现不良反应，主要为骨髓抑制、恶心、呕吐和手足综合征等[8]。

长春瑞滨联合多西他赛能够改善蒽环类耐药三阴性乳腺癌患

表3 两组4级不良反应发生率

者的预后生存期。多西他赛为紫杉类药物，阻滞细胞于G2和M期，抑制癌细胞的有丝分裂和增殖，其药理作用比紫杉醇强，对微管亲和力是紫杉醇的2倍[9]。有学者[10]指出上述两种药物的治疗方案二线治疗用药的有效率为35%～63%。还有研究指出长春瑞滨联合多西他赛治疗蒽环类耐药三阴型乳腺癌的疗效、ORR、PFS显著优于长春瑞滨联合卡培他滨方案。

本次研究中发现研究组在近期疗效上优于对照组，即长春瑞滨联合多西他赛三周方案具有较好的治疗价值。此外本次研究中还发现研究组和对照组不良反应发生率对比，差异有统计学意义（P＜0.05），可以看出长春瑞滨联合多西他赛化疗方案安全性较长春瑞滨联合卡培他滨好，患者耐受性高。

综上所述，长春瑞滨联合多西他赛治疗蒽环类耐药三阴性乳腺癌的疗效优于长春瑞滨联合卡培他滨化疗方案，同时安全性好。