二甲双胍在降低代谢综合征患者骨质疏松发生率中的应用

庄雄杰，陆泽元，蒋凤秀，柳 岚，桑 丹，曾 玲

0 引言

代谢综合征(Metabolic syndrome，MS)主要包括中心性肥胖、高血压、糖耐量异常、高脂血症等[1-2]。对于心脑血管疾病，MS的各个组成成分均为引起疾病的独立因素，相互之间还能产生协同效应，极大地提高了疾病的相对危险度[3]。研究表明，MS的共同病理生理机制是胰岛素抵抗引发的多代谢综合征。胰岛素抵抗是MS的核心。MS患者的骨代谢异常受到广泛关注，部分患者在骨重塑时产生紊乱，进而损害骨微结构，使得骨折风险增加[4-5]。有研究表明，MS患者的晚期糖基化终末产物在胶原中的沉积、高血糖、高胰岛素血症、微血管病变、炎症状态、尿钙增高都可诱发骨质疏松[6-7]。对骨组织来说，双胍类降糖药物能够起到关键作用，因而受到很多研究者关注，同时，二甲双胍不仅能够影响骨髓的基质细胞及成骨细胞，还能够对糖尿病患者的骨代谢指标产生影响，增加了骨折风险。为此，MS患者在选择药物时，应充分考虑药物对骨代谢的影响[8-9]。相关研究表明，二甲双胍可以降低糖尿病骨折的风险[10-11]，但是预防MS患者骨质疏松尚无相关报道，且具体的机制分析不够深入。本文探讨了二甲双胍对降低MS患者骨质疏松发生率的作用及其相关机制，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2013年9月至2017年2月在我院就诊的178例MS患者作为研究对象，患者均签署知情同意书。

纳入标准：符合MS的诊断标准：①中心性肥胖(男性腰围≥94 cm，女性腰围≥80 cm)；②合并以下4项指标中任2项：高三酰甘油症、低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)症、血压升高、2型糖尿病；③研究得到医院伦理委员会的批准；④年龄40～70岁。排除标准：既往有脆性骨折史；合并有影响骨代谢的疾病；继发性高血压、心衰、肝肾功能不全患者；合并急性感染性疾病的患者；入院前3个月已接受二甲双胍治疗的患者；精神疾病患者；哺乳期女性或孕妇。

按照不同的治疗方式把患者分成2组。观察组90例，男50例，女40例，年龄43～69岁，平均年龄(56.33±4.19)岁，病程(4.10±0.24)年，体重指数(BMI) (24.20±2.19) kg/m2；对照组88例，男48例，女40例，年龄42～70岁，平均年龄(56.21±3.89)岁，病程(4.65±0.45)年，BMI (24.11±1.98) kg/m2。两组患者的性别比例、BMI、病程、年龄等比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 对照组：格列吡嗪[国药准字H43022027，康哲(湖南)制药有限公司]5～10 mg/d口服。观察组：二甲双胍(国药准字H20060164，石家庄市华新药业有限责任公司)口服，10～20 mg/d。两组均治疗、观察8周，在治疗期间都接受相同的饮食控制和运动干预。

1.3 观察指标 ①BMI、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋(HbA1c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；②骨转化指标碱性磷酸酶(ALP)、OC、β-CTX；③股骨颈和髋关节骨密度状况；④治疗期间腹泻、恶心呕吐、低血糖等不良反应。

应用贝克曼己糖激酶法检测FBG、利德曼直接法检测LDL-C、贝克曼酶法检测ALP、高效液相层析法检测HbA1c。应用罗氏电化学发光法检测Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列与骨钙素，采用双能骨密度仪检测骨密度。

2 结果

2.1 一般指标 治疗后，两组FBG、HbA1c值显著降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。治疗前后两组LDL-C、BMI的组内与组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 骨代谢指标 治疗后，观察组OC值升高(P<0.05)，β-CTX值降低(P<0.05)，与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，两组治疗前后ALP值比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 骨密度 观察组的股骨颈、髋关节骨密度与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，而对照组呈下降趋势(P<0.05)，且低于观察组(P<0.05)。见表3。

2.4 不良反应 观察组、对照组治疗期间的不良反应发生率分别为5.6%、6.8%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表1 两组治疗前后一般指标变化

注：与治疗前比较，#P<0.05；与对照组比较，*P<0.05

表2 两组治疗前后骨代谢指标变化

注：与对照组比较，*P<0.05；与治疗前比较，#P<0.05

表3 两组治疗前后骨密度变化(g/cm2)

注：与对照组比较，*P<0.05;与治疗前比较，#P<0.05

表4 两组治疗前后不良反应比较(例)

3 讨论

MS可明显增加糖尿病和心脑血管疾病的发病风险[12]，其具体的发病机制尚不明确，仅有部分作用机制得以初步阐明[13]。胰岛素抵抗、慢性炎症、糖脂代谢紊乱三者间可通过多条信号机制存在交叉对话，导致B细胞分泌胰岛素功能异常[14]。

目前，对于MS的治疗以生活方式干预为主，药物治疗主要是针对高脂血症、糖尿病、高血压等单个疾病[15]。二甲双胍与格列吡嗪作为一线降糖药物，不仅可通过降低血糖，也可调节血脂与血压水平[16]。本研究显示，治疗后，两组的FBG、HbA1c值均降低，且观察组低于对照组，表明二甲双胍能更加有效地促进血糖降低。有研究表明，二甲双胍在降糖、调脂的过程中起关键作用，可通过激活AMPK和细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路，影响胰岛素抵抗作用，减轻由高糖和晚期糖基化终末产物引起的机体损害程度[17]。

MS患者容易并发骨质疏松，主要在于高血糖极易引起破骨细胞活性升高及成骨细胞活性降低；而且高血糖能够抑制血清胰岛素样生长因子的分泌、合成，削弱其成骨作用[18]。格列吡嗪在降血糖方面有很好的效果，但是对于骨质疏松的预防作用不太明显，存在争议。同时，二甲双胍能够明显加快髓基质干细胞定向分化为成骨细胞，使骨量增加，改善骨微结构，调控骨重塑过程，在骨髓基质细胞分化为脂肪细胞时加以抑制[19]。二甲双胍还可以促进糖尿病大鼠的骨病变再生和修复，可诱导间充质干细胞向成骨化分化成熟[20]。本研究显示，治疗后，观察组的股骨颈、髋关节骨密度与治疗前比较差异无统计学意义，而对照组呈下降趋势，且低于观察组，表明二甲双胍的应用并不会影响患者的骨密度。分析其机制，二甲双胍可导致一氧化氮表达水平发生变化，也可激活腺苷酸活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶信号通路。但是有研究表明，只有小剂量的二甲双胍对骨细胞的矿化、增生及分化起到促进作用，大剂量二甲双胍产生相反的作用[21]。

骨质疏松在MS患者中具有较高的发生率，原因主要是MS患者的雌激素水平急剧降低，使得骨量流失过快，降低了骨细胞的活性。特别是血糖异常者的血糖控制不佳导致钙质流失过多，造成胰岛素相对或绝对缺失，使得骨折发生风险增加。有研究表明，二甲双胍可促进AMPK磷酸化，同时P-AMPK增加量与成骨细胞标志物的表达水平的提升存在平行关系[22]；二甲双胍可明显提升骨细胞标志物表达量，使脂肪细胞分化标志因子表达水平降低。本研究显示，治疗后，观察组OC值升高，β-CTX值下降，与对照组比较差异有统计学意义，两组治疗前后ALP值差异无统计学意义。研究表明，与罗格列酮比较，二甲双胍治疗能够使患者的破骨细胞活性指标β-CTX显著降低，从而影响骨代谢过程[23]。然而，也有研究表明，二甲双胍能增加ALP的活性、OC的合成以及骨髓间充质干细胞外钙的沉积[24]。

本研究显示，在治疗期间，观察组、对照组的低血糖、腹泻等发生率分别为5.6%、6.8%，两组比较差异无统计学意义，表明两种药物均具有很好的安全性。因此，MS患者在选择降糖药物时应充分考虑降糖药物对骨代谢的影响。但不同浓度的二甲双胍对骨组织细胞的影响有待进一步研究，具体的随访结果将在进一步的研究中进行深入分析。

总之，二甲双胍在MS患者的治疗中，能改善骨代谢指标，对骨密度无显著影响，并能促进血糖的降低，安全性较好，从而可发挥降低骨质疏松发生率的作用。